Pfizer relance le débat sur les biomarqueurs Parp

Alors que Clovis et Astrazeneca/Merck & Co s’affrontent sur l’utilisation de leurs inhibiteurs de Parp respectifs dans le cancer de la prostate en phase terminale, Pfizer a fait hier une affirmation plus audacieuse. Son quatrième inhibiteur de Parp sur le marché, quelque peu oublié, Talzenna, aurait obtenu des résultats dans une étude pivot sur le cancer de la prostate de première ligne « avec ou sans mutations du gène HRR ».

Ce dernier point est important : Astra/Merck sont à la recherche d’un label de première ligne pour Lynparza – une idée proposée par un expert renommé du cancer de la prostate. Johnson & Johnson poursuit une indication restreinte par la mutation HRR pour Zejula, qui a échoué dans une maladie non HRR. Cependant, jusqu’à ce que les données complètes de Talzenna soient présentées, le bénéfice exact restera une question ouverte.

Pour l’instant, tous les investisseurs et médecins disposent d’un communiqué de presse décrivant l’essai de phase 3 Talapro-2, dans lequel Talzenna plus Xtandi ont été comparés à Xtandi seul dans le cancer de la prostate résistant à la castration naïf de traitement systémique.

Les patients avaient été stratifiés à l’entrée dans Talapro-2 selon que leurs tumeurs présentaient ou non une altération de la réponse aux dommages de l’ADN (DDR), telles que des mutations HRR, et le critère d’évaluation principal de la survie sans progression radiographique a été testé chez tous ceux inscrits et chez ceux avec des déficiences en DDR.

Pfizer a déclaré que l’amélioration de la rPFS par rapport à Xtandi seul était statistiquement significative et cliniquement significative. Les seules données numériques fournies indiquent que le risque de progression a été réduit de plus de 30 % (dépassant un rapport de risque prédéfini de 0,696), mais il n’est pas clair si cela a été le cas pour les deux cohortes de stratification.

Asco-GU ?

Les données complètes sont retenues pour une conférence médicale, et le symposium Asco-GU de février prochain semble possible.

C’est à l’Asco-GU 2022 que les premières données cruciales sur les inhibiteurs de Parp dans le cancer de la prostate de première ligne ont été rapportées, issues des études Propel de Lynparza et Magnitude de Zejula testant les médicaments en association avec Zytiga. Bien que Lynparza ait obtenu un score chez les patients, quel que soit le statut mutationnel du HRR, ce bénéfice était clairement lié aux patients positifs au HRR.

Le présentateur, le Dr Celestia Higano de l’Université de la Colombie-Britannique, a versé de l’eau froide sur l’allégation indépendante des biomarqueurs, affirmant que Lynparza ne devrait pas être utilisé chez tous les arrivants en l’absence de données de survie globale, et exhortant à davantage de travail pour comprendre quels patients en bénéficient le plus.

Sans se laisser décourager, Astra/Merck a ensuite déposé Lynparza auprès de la FDA pour une utilisation de première ligne, quel que soit le statut HRR.

De son côté, J&J, qui a autorisé Zejula de GSK pour le cancer de la prostate, a présenté des données de Magnitude montrant un effet uniquement chez les patients HRR-positifs, et c’est chez eux que Zejula attend maintenant l’approbation de l’UE. La différence en termes de potentiel de marché est significative : seuls 25 à 30 % des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration en première ligne seraient porteurs de mutations HRR.

Fait intéressant, J&J n’a rien dit quant à savoir si Zejula a été soumis à la FDA dans le cancer de la prostate, que ce soit en première ligne ou en utilisation ultérieure.

Alors que le cancer de l’ovaire est le grand champ de bataille des inhibiteurs de Parp, Lynparza est également approuvé dans le cancer de la prostate HRR-positif de deuxième ligne. Un quatrième Parp, Clovis’s Rubraca, porte une étiquette de cancer de la prostate de troisième ligne sous approbation accélérée, et a rapporté cette semaine des données positives d’une étude de confirmation.

Le propre essai de première ligne de Clovis, Caspar, combine Rubraca avec Xtandi, mais ne sera lu que l’année prochaine, selon clinicaltrials.gov.

Pour que Pfizer donne suite à son affirmation, les données complètes de Talapro-2 doivent montrer des avantages cliniquement significatifs chez les patients non HRR, avec au moins une signification statistique nominale, et pas seulement chez les patients, quel que soit le statut HRR. Il va sans dire que la sécurité, une considération importante pour les inhibiteurs de Parp, sera également examinée.

Le cas de taureau pour Pfizer est que Talzenna montre un fort avantage dans les HRR négatifs, et que la FDA limite l’utilisation de Lynparza aux maladies HRR positives. Astra / Merck ont ​​une date Pdufa au quatrième trimestre, donc la deuxième question recevra une réponse assez tôt.