Une nouvelle technologie très prometteuse pour le diagnostic précoce de la maladie d’Alzheimer

Une technologie développée par des scientifiques du Lawrence Berkeley National Laboratory (Berkeley Lab) est très prometteuse pour diagnostiquer la maladie d’Alzheimer avant l’apparition des symptômes, modifiant potentiellement le cours de la recherche et du traitement de cette maladie, qui affecte des millions de personnes dans le monde et est estimée à la sixième principale cause de décès aux États-Unis.

« C’est un gros problème », a déclaré la chef de projet Cynthia McMurray, à la suite de la publication de l’étude de preuve de principe réussie de l’équipe dans la revue Scientific Reports. « Le diagnostic de la maladie d’Alzheimer à un stade précoce est difficile et il n’y a aucun moyen de prédire qui attrapera la maladie, ce qui signifie qu’il n’y a pas de voie efficace pour développer des thérapies. Cependant, cette nouvelle technologie utilise des cellules cutanées accessibles comme substituts pour prédire l’état de la maladie dans le cerveau. Nous sommes très enthousiasmés par les possibilités de prédiction précoce, avant que les signes de maladie ne se manifestent. « 

La maladie d’Alzheimer est la cause la plus fréquente de démence, mais malgré des décennies de recherche intensive, la maladie reste mal comprise. Elle ne peut être définitivement diagnostiquée qu’après la mort, avec une biopsie du tissu cérébral, et aucun médicament existant ne peut arrêter sa progression.

La première étape vers une meilleure recherche, de nouveaux traitements et une meilleure qualité de vie pour les patients est un test de diagnostic fiable. Mais comment détecter une maladie quand on ne sait pas ce qui la cause en premier lieu ?

Dites bonjour au phénotypage spectral.

La nouvelle application de cette technique développée par l’équipe de McMurray analyse les cellules à la recherche de signes de maladie en mesurant la vibration des molécules dans les cellules lors de l’exposition à la lumière infrarouge. Le profil vibratoire de chaque échantillon est si distinct et la différence entre les échantillons de cellules malades et saines est si visible que McMurray compare le processus à une « empreinte cellulaire ».

« Le phénomène physique réel que nous mesurons avec la lumière infrarouge est l’état vibratoire des molécules dans la cellule », a déclaré McMurray, scientifique senior dans le domaine des biosciences du Berkeley Lab.

Toutes les cellules contiennent les mêmes types de molécules, a-t-elle expliqué, mais la spectroscopie infrarouge (IR) – une approche d’analyse chimique à faible coût qui existe depuis les années 1940 – peut détecter des différences extrêmement subtiles dans la liaison et l’abondance de chaque molécule dans une cellule. échantillon, y compris tout changement anormal dû à une maladie. « Même parmi les types de cellules qui semblent identiques par d’autres mesures », a déclaré McMurray.

Les changements subtils capturés par l’analyse IR, qui produit des ensembles de données appelés spectres, sont ensuite détectés par des algorithmes d’apprentissage automatique (un type d’intelligence artificielle connu pour exceller dans la reconnaissance de formes) qui ont été entraînés pour différencier les spectres de cellules d’individus atteints de maladie et ceux sans. Cette plate-forme de test en deux parties permet à l’équipe d’identifier quand quelque chose ne va pas à l’intérieur des cellules sans avoir besoin de savoir ce qui s’est mal passé.

Du biomarqueur au tricordeur

Le paradigme actuel de la science médicale, a déclaré le co-auteur Ben Brown, également du domaine des biosciences de Berkeley Lab, consiste à diagnostiquer les maladies en fonction de la présence ou de l’absence d’un biomarqueur – une molécule ou un gène spécifique connu pour être associé à la maladie. Par exemple, dans la maladie de Huntington, une maladie neurodégénérative causée par une mutation d’un seul gène, la présence d’une copie mutante du gène « huntingtine » sert de biomarqueur infaillible.

Une approche centrée sur les biomarqueurs est logique pour étudier les maladies ayant des causes concrètes et des impacts bien définis sur le corps, comme celle de Huntington. La maladie d’Alzheimer ne rentre pas dans cette case. Ses symptômes se chevauchent avec de nombreuses autres maladies neurologiques, la composante génétique est complexe et implique probablement de nombreux gènes, et il est impossible d’examiner ou d’effectuer des tests directement sur le tissu affecté sans nuire au patient. De nombreuses autres maladies aux origines inconnues et aux symptômes complexes, telles que les maladies auto-immunes, manquent également de biomarqueurs connus.

« Nous sommes dans un âge d’or de la biologie moléculaire où tout ce que nous mesurons a ces très belles significations sémantiques », a déclaré Brown, un biologiste informatique qui a développé les algorithmes d’apprentissage automatique pour le projet. « Vous savez, ce sont des transcriptions de ce gène. Ce gène est associé à ce processus. Ce métabolite fait partie de cette voie et il est associé à cette biochimie. La spectroscopie infrarouge est le contraire. Elle peut vous donner une signature globale profondément puissante, mais ça ne peut pas te dire, c’est la molécule [responsible]. »

Cela a longtemps été considéré comme une faiblesse et a rendu la RI impopulaire dans la communauté des sciences médicales malgré son utilisation généralisée dans les sciences agricoles, environnementales et terrestres, a-t-il déclaré.

Mais quand on ne sait pas quel biomarqueur rechercher, la signature singulière de l’IR n’est pas un inconvénient, mais plutôt une force.

« La première fois que j’ai entendu Cynthia parler, j’étais post-doctorante et elle parlait de la façon dont elle voulait faire de la spectroscopie IR le premier vrai tricordeur », a déclaré Brown, se référant à l’appareil Star Trek qui peut diagnostiquer instantanément à peu près n’importe quelle maladie dans La galaxie. « C’était une vision étonnante, et avance rapide de plusieurs années, les données sont là, les algorithmes sont là, et c’est vraiment incroyable de les voir arriver. Nous n’en sommes pas encore là, mais le cap est de plus en plus clair. »

Prouver que ça marche

Dans l’étude Scientific Reports, McMurray, Brown et leurs collègues ont confirmé le potentiel diagnostique de leur approche en montrant qu’un algorithme peut facilement distinguer les spectres IR des cellules cérébrales de souris atteintes de la maladie de Huntington des spectres de cellules cérébrales saines de souris. Ensuite, ils ont entraîné un algorithme à faire de même avec des cellules humaines. Cela a fonctionné de manière transparente.

Le test suivant était plus difficile : le phénotypage spectral pouvait-il diagnostiquer la maladie d’Alzheimer par rapport à des témoins du même âge en utilisant des cellules facilement accessibles au lieu de cellules cérébrales ? Ils ont choisi des fibroblastes, une cellule extrêmement commune trouvée dans la peau et d’autres tissus conjonctifs.

Tout reposait sur cette expérience, car la technologie aurait peu de valeur si elle ne fonctionnait que sur des tissus cérébraux extraits chirurgicalement ou des échantillons post-mortem. Mais en même temps, personne ne savait quels changements biochimiques, le cas échéant, se produisent dans les cellules en dehors du cerveau chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer.

L’une des grandes surprises était à quel point c’était discriminant. Ce que nous avons découvert, c’est qu’il n’est pas nécessaire d’utiliser une cellule cérébrale pour suivre la maladie, car les cellules de la peau sont affectées à leur manière. »

Cynthia McMurray, chef de projet

L’équipe est maintenant au milieu d’une étude de suivi pour évaluer leur approche de phénotypage spectral sur un plus grand nombre de patients et de témoins atteints de la maladie d’Alzheimer. Les premiers résultats sur une poignée d’échantillons de patients pré-symptomatiques – qui ont développé plus tard la maladie d’Alzheimer – indiquent que la technologie peut détecter la maladie d’Alzheimer avant que les symptômes ne se développent. Si cela est vrai dans les futurs essais de validation, le phénotypage spectral offrira enfin aux patients une fenêtre de temps pour essayer des médicaments expérimentaux qui pourraient retarder ou même arrêter la progression de la maladie.

Un guichet unique de diagnostic

En regardant vers l’avenir, McMurray pense que le phénotypage spectral comblera non seulement le vide laissé par les méthodes de diagnostic basées sur les biomarqueurs, mais fournira également un nouvel outil pour identifier la ou les causes de maladies mystérieuses – qui, de manière détournée, révéleraient de nouveaux biomarqueurs. « Maintenant, nous pouvons commencer à nous demander quels sont les gènes qui sous-tendent cette chimie particulière, qui donnent naissance à ce phénotype ? » elle a dit. « Et expliquer la maladie en termes d’événements moléculaires réels. »

Une fois qu’ils auront entièrement testé leur technologie, les scientifiques prévoient d’étendre la plate-forme pour diagnostiquer de nombreuses autres conditions. L’objectif est de développer un véritable outil de diagnostic polyvalent pouvant être utilisé sans équipement particulier ni budget important.

« Notre mission est de construire un outil qui serait applicable aux hôpitaux généraux, aux écoles, aux laboratoires de recherche. C’était notre objectif exact », a déclaré Brown.