Une nouvelle technologie d’édition de gènes pourrait traiter les enfants atteints de leucémie résistante

Des chercheurs de l’UCL et du Great Ormond Street Hospital for Children (GOSH) ont conçu des cellules T de donneurs pour essayer de traiter des enfants gravement malades atteints de leucémie résistante, qui avaient autrement épuisé toutes les thérapies disponibles.

L’essai de phase I, publié dans Science Translational Medicine, est la première utilisation de cellules modifiées par CRISPR « universelles » chez l’homme et représente une avancée significative dans l’utilisation de cellules génétiquement modifiées pour le traitement du cancer.

Les chercheurs, dirigés par le professeur Waseem Qasim (UCL Great Ormond Street Institute of Child Health & Consultant Immunologist at GOSH) ont utilisé une technique connue sous le nom de CRISPR/Cas9, qui coupe l’ADN des cellules et insère un nouveau code génétique. Dans ce cas, le code génétique permet aux lymphocytes T d’exprimer un récepteur – appelé récepteur d’antigène chimérique (CAR) – qui peut reconnaître un marqueur à la surface des lymphocytes B cancéreux et ensuite les détruire.

Les lymphocytes T ont ensuite fait l’objet d’une modification génétique plus poussée afin qu’ils puissent être utilisés « de l’étagère » sans qu’aucune correspondance de donneur ne soit nécessaire.

L’auteur principal, le professeur Qasim, a déclaré: « Ce type de leucémie insensible est heureusement très rare, mais nous sommes heureux de pouvoir mettre en place de nouvelles thérapies pour certaines des leucémies infantiles les plus difficiles à traiter, en particulier lorsque toutes les autres options ont été épuisé.

« Bien qu’il y ait des défis à surmonter, cette étude est une démonstration prometteuse de la façon dont les technologies émergentes d’édition du génome peuvent être utilisées pour répondre aux besoins de santé non satisfaits de certains des enfants les plus malades que nous voyons. »

L’étude s’appuie sur des travaux antérieurs de l’équipe du professeur Qasim qui utilisaient une technologie plus ancienne.

En 2015, une patiente d’un an avec la thérapie CAR T-cell pour débarrasser son corps de la leucémie. Ici, les globules blancs ont été prélevés sur un donneur sain et conçus dans un laboratoire spécial à l’aide de « ciseaux moléculaires » appelés TALENS (un précurseur de CRISPR), pour rendre les cellules aptes à être transplantées chez n’importe quel patient et capables de traquer et d’éliminer la leucémie à travers le corps.

Suite au succès de ce traitement expérimental, des études plus importantes ont fait état de 21 patients – adultes et enfants – qui ont été traités.

Alors que plusieurs thérapies CAR T-cell sont désormais fournies par le NHS, elles reposent sur la collecte et l’ingénierie des propres cellules d’un patient. Cela peut être coûteux et pas toujours possible dans un court laps de temps.

En conséquence, les scientifiques étudient maintenant l’édition du génome pour permettre aux cellules données d’être préfabriquées et utilisées chez plusieurs patients, dans le but de réduire les coûts et de rendre les traitements plus accessibles.

Les chercheurs ont fabriqué leurs banques de lymphocytes T CAR donneurs en utilisant un seul virus désactivé pour transférer à la fois le CAR et un système de guidage CRISPR, puis ont appliqué la technologie de l’ARNm – une molécule qui contient les instructions qui dirigent les cellules pour fabriquer une protéine – pour activer le étapes d’édition de gènes.

Les donneurs étaient tous des volontaires sains du Royaume-Uni et fournis par le registre Anthony Nolan.

Le procès

L’essai a porté sur six enfants âgés de 14 mois à 11 ans, atteints de leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B (LAL-B) récidivante et résistante au traitement. Ils ont reçu la thérapie jusqu’en février 2022.

Tous les enfants avaient déjà suivi des traitements britanniques standard pour la B-ALL, mais avaient vu leur maladie réapparaître plusieurs fois.

Les patients ont reçu les cellules modifiées par perfusion intraveineuse et le traitement devait être actif pendant environ quatre semaines. On espère que c’est assez de temps pour obtenir une rémission profonde, un état où leur cancer est considérablement réduit ou indétectable. En cas de succès, les patients étaient alors éligibles à une greffe de cellules souches de moelle osseuse pour aider à rétablir un système immunitaire sain.

Quatre des six premiers enfants traités sont entrés en rémission dans les 28 jours, ce qui leur a permis de recevoir une greffe de cellules souches. Sur ces quatre enfants, deux enfants restent en rémission continue 9 mois et 18 mois après le traitement respectivement, tandis que malheureusement deux ont rechuté après leur greffe de cellules souches.

Dans cette étude, les effets secondaires globaux étaient conformes aux attentes et ont été pris en charge à l’hôpital, un patient ayant nécessité une courte période de soins intensifs.

Le Dr Kanchan Rao, consultant en greffe de moelle osseuse au GOSH, a déclaré : « Cette étude s’ajoute au nombre croissant de preuves que les cellules T modifiées du génome peuvent être une alternative viable aux traitements actuellement disponibles. Bien que cela n’ait pas réussi dans tous les cas, pour certains enfants de cette étude, cela a sauvé la vie.

L’essai a montré que les lymphocytes T modifiés pouvaient éliminer la leucémie autrement incurable chez certains patients, mais que les effets secondaires et les défis subsistaient.

La prochaine étape consiste pour les chercheurs à proposer le traitement à davantage d’enfants, plus tôt dans leur parcours de traitement lorsque leurs cancers n’ont pas progressé jusqu’à présent.

L’équipe du professeur Qasim est basée au Zayed Center for Research into Rare Disease in Childhood, un partenariat entre l’UCL GOS ICH et le GOSH.