Les données étendues d’Intellia CRISPR mettent en place une confrontation avec Pfizer, Ionis et Alnylam dans une maladie pas si rare – Endpoints News

Huit mois après avoir fourni des résultats décisifs avec l’un des premiers essais cliniques CRISPR de ce type, Intellia a annoncé que la thérapie expérimentale s’est maintenue chez un plus grand groupe de patients et sur une plus longue période.

Dans l’étude initiale, Intellia a montré qu’une seule perfusion de sa thérapie d’édition de gènes pouvait réduire la quantité de protéines toxiques produites par six patients atteints d’une maladie génétique rare et mortelle de 52 % ou 87 % en moyenne, selon la dose. Il s’agissait du deuxième essai à utiliser CRISPR directement chez les patients et du premier à fournir des données, éliminant ainsi un test majeur pour la technologie lauréate du prix Nobel.

Les nouveaux résultats ont montré qu’une dose légèrement plus élevée produisait des résultats similaires et qu’une dose encore plus élevée pouvait réduire l’expression des protéines de 93 % en moyenne sur six patients, avec des effets secondaires minimes. Cela a également ajouté des preuves supplémentaires sur la durabilité: Intellia a refusé de divulguer des données détaillées avant l’annonce de lundi, mais a déclaré que le renversement avait été observé jusqu’à un an et que les patients à forte dose présentaient exactement la même baisse de l’expression des protéines jusqu’à six mois.

« Ces résultats sont incroyables », a déclaré Alejandra Gonzalez-Duarte, professeur à la NYU Grossman School of Medicine qui se concentre sur la maladie et n’a pas participé à l’étude. « Cela ressemble au traitement ultime. »

Les résultats complets lundi après-midi ont montré, cependant, que les patients du groupe à faible dose ont vu une baisse de 11 points de pourcentage d’efficacité après un an : à un mois, l’expression de la protéine mutante avait chuté de 52 %, mais après un an, elle n’était qu’en baisse. 41 % par rapport au départ.

Le PDG John Leonard a fait allusion aux données dans une interview avant l’annonce, en blâmant le test qu’ils ont utilisé pour mesurer l’expression : c’est moins précis si moins de cellules sont éditées.

« C’est exactement ce que nous avons vu dans le travail préclinique », a-t-il déclaré.

Aucun des autres groupes de dose n’a vu une baisse significative de l’efficacité jusqu’à 9 mois.

Les événements indésirables les plus courants chez 15 patients de l’étude étaient des symptômes bénins tels que des éruptions cutanées et des nausées. Le seul événement indésirable de grade 3 – la classification de la FDA pour les effets secondaires «médicalement significatifs» – était des vomissements, survenus chez un patient souffrant d’une affection gastro-intestinale préexistante.

Si le chiffre de 93% se maintient dans les futurs essais, la thérapie semblerait plus efficace que la norme de soins actuelle pour la maladie, connue sous le nom d’amylose ATTR. Bien qu’Intellia l’ait testé dans une forme rare de la maladie, des données récentes suggèrent que les formes non génétiques de la maladie sont plus courantes qu’on ne le pensait, ouvrant potentiellement une large population de patients pour ce qui pourrait être l’une des premières thérapies d’édition de gènes sur le marché. marché.

La condition, dans laquelle des protéines toxiques s’accumulent dans les organes des patients, provoquant des douleurs et d’autres effets secondaires débilitants, est souvent traitée avec un médicament ciblant l’ARN d’Alnylam appelé Onpattro ou un médicament ciblant l’ARN d’Ionis appelé Tegsedi. Il a été démontré que les deux réduisent l’expression des protéines mutantes de 80 % lorsqu’ils sont administrés chaque semaine, dans le cas de Tegsedi, et toutes les trois semaines, dans celui d’Onpattro.

Les nouveaux résultats suggèrent qu’Intellia pourrait offrir une thérapie plus puissante avec une perfusion unique, bien que les experts aient déclaré qu’il n’est pas encore clair si un renversement supplémentaire d’environ 10 % conduira réellement à de meilleurs résultats pour la santé des patients.

« Je ne pense pas que quiconque le sache », a déclaré Mazen Hanna, un cardiologue qui traite les patients atteints d’amylose à la Cleveland Clinic et n’a pas participé à l’étude.

Mais même si c’est tout aussi efficace, s’il s’avère qu’il s’agit d’une thérapie sûre et unique – et les chercheurs auront besoin d’années de suivi avant d’en être assurés – les experts s’attendent à ce que la plupart des patients optent pour cela. Les patients qui prennent les médicaments actuels peuvent parfois manquer des doses.

« Si toutes choses étant égales par ailleurs, si quelqu’un a la possibilité d’être un et fait, je pense que les gens le choisiraient », a-t-il déclaré.

Et contrairement à la plupart des traitements de thérapie génique, si sa durabilité diminue, Intellia peut être en mesure de doser les patients plusieurs fois. La société prévoit d’offrir éventuellement l’option à tout patient de l’étude qui a reçu une dose inférieure à ce qu’il détermine finalement comme étant thérapeutiquement idéal.

Les médicaments actuels, cependant, ont l’avantage clé de la réversibilité. Mathew Maurer, professeur de cardiologie à Columbia, s’est dit « très enthousiaste » à propos du traitement d’Intellia, mais il restait des questions clés sans réponse.

Il est possible, par exemple, que le corps ait besoin de la protéine clé de l’ATTR – appelée transthyrétine – pour des fonctions clés et que l’abattre ait des conséquences imprévues sur la route. Un patient sous Onpattro peut toujours arrêter de le prendre. Un patient qui reçoit CRISPR ne peut jamais revenir en arrière.

Les patients, a-t-il dit, ne devraient pas « sauter avec trois pieds » pour l’instant.

Néanmoins, les nouvelles données ont donné à Intellia la confiance – et les ressources – pour aller de l’avant avec d’autres essais directement chez les patients. Un nouvel essai est actuellement en cours pour éliminer le gène responsable de l’œdème de Quincke héréditaire, une maladie gonflante rare. Et la société a dévoilé des plans pour des thérapies plus complexes pour d’autres maladies rares, telles que l’hémophilie.

Il existe deux formes d’ATTR : une qui se manifeste principalement par des symptômes douloureux, appelée polyneuropathie, et une qui se manifeste principalement par des symptômes cardiovasculaires. Bien que toutes les données d’Intellia proviennent jusqu’à présent de patients atteints de polyneuropathie, la biotech et son partenaire Regeneron vont d’abord lancer un essai pivot chez des patients atteints de cardiomyopathie.

Le seul traitement pour les patients atteints de cardiomyopathie aujourd’hui est une pilule Pfizer, offrant potentiellement une voie plus claire à Intellia pour s’établir, bien que des essais pour Onpattro et Tegsedi soient déjà en cours.

Maurer, qui a dirigé l’essai de phase III pour la pilule Pfizer, appelée tafamidis, a déclaré qu’il s’attend à ce que les médicaments CRISPR et ciblant l’ARN fonctionnent mieux que ceux de Pfizer.

C’est parce qu’ils essaient d’abattre la protéine mutante, alors que la pilule de Pfizer et un autre médicament en développement de BridgeBio tentent de la stabiliser. Des études sur les traitements d’autres formes d’amylose montrent que l’élimination des protéines peut être très efficace pour traiter la maladie.

« Il n’y a aucune raison de penser que ce ne devrait pas être le cas ici », a-t-il déclaré.