Les données complètes sur le médicament COVID oral de Pfizer sont maintenant publiées

L’efficacité finale et, peut-être plus important encore, les données de sécurité sur le traitement oral de Pfizer pour le COVID-19 léger à modéré sont enfin apparues dans des publications évaluées par des pairs, près de 2 mois après que la FDA a autorisé la société à commercialiser le produit.

Dans l’essai de phase II/III appelé EPIC-HR, impliquant 2 246 patients non vaccinés et non hospitalisés considérés comme à haut risque d’aggravation de la COVID, ceux assignés à l’association nirmatrelvir et ritonavir (Paxlovid) avaient 88,9 % moins de risque de mourir ou être hospitalisés par rapport à ceux sous placebo, ont rapporté des chercheurs de Pfizer dirigés par Jennifer Hammond, PhD, dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre (NEJM).

Les deux groupes étaient de taille presque égale, à environ 1 040 chacun dans l’analyse en intention de traiter modifiée, qui excluait environ 200 patients qui n’avaient pas exactement répondu aux critères d’inclusion prédéfinis. Huit patients recevant l’association médicamenteuse ont été hospitalisés et aucun n’est décédé ; dans le groupe placebo, 66 ont été hospitalisés ou sont décédés. Les 13 décès de l’étude sont survenus chez des patients assignés au placebo.

Le chiffre d’efficacité de 88,9 % était pratiquement identique à celui d’une analyse intermédiaire de 774 patients, qui a donné une estimation de 89,1 %. Pfizer avait annoncé ce résultat en novembre ; la FDA a mis le chiffre à 88% dans sa « fiche d’information » sur l’autorisation d’utilisation d’urgence – apparaissant presque à la fin du document de 29 pages (l’équivalent d’une étiquette officielle pour les produits autorisés mais non officiellement approuvés).

le NEJM Le document a également étoffé les données de sécurité, qui étaient relativement rares dans le rapport intermédiaire de Pfizer et dans la fiche d’information de la FDA. Dans l’ensemble, dans l’analyse finale, 22,6 % des patients recevant le nirmatrelvir-ritonavir ont développé des événements indésirables au cours de l’essai, contre 23,9 % du groupe placebo. Des événements indésirables graves ont été enregistrés pour 1,6 % du groupe médicament actif contre 6,6 % de ceux sous placebo ; les symptômes COVID progressifs semblaient expliquer la majeure partie de cette différence.

Une nouveauté dans les données publiées était l’information sur les événements indésirables considérés comme liés au traitement. Les taux de ceux-ci, sans surprise, étaient plus élevés avec le nirmatrelvir-ritonavir : 7,8 % contre 3,8 %. Cependant, ceux avec des notes de 3 ou 4 n’étaient pas plus fréquents, les deux groupes enregistrant cinq de ces événements. Les arrêts ou les réductions de dose dus à des événements jugés liés au traitement étaient également à peu près les mêmes (11 contre 10).

Une annexe supplémentaire énumérait à quoi ressemblait chaque événement indésirable, organisé par organe et système. Dans l’ensemble, ceux-ci étayaient les informations contenues dans la fiche d’information de la FDA, qui indiquait que la dysgueusie était le seul effet secondaire du médicament observé chez plus de 5 % des patients et plus fréquemment qu’avec le placebo (5,6 % contre moins de 0,3 %). D’autres moins fréquents, mais plus fréquents avec le traitement actif, comprenaient la diarrhée, l’hypertension et la myalgie.

Nouveau aussi dans le NEJM document étaient des données sur les charges virales avec traitement. Au jour 5 du traitement, ceux-ci étaient inférieurs de 0,868 log_dix avec le nirmatrelvir-ritonavir versus placebo, c’est-à-dire un peu moins de 10 fois, lorsque le traitement a commencé pas plus de 3 jours après l’apparition des symptômes.

Les patients inscrits à l’EPIC-HR étaient des adultes symptomatiques non vaccinés testés positifs pour l’infection par le SRAS-CoV-2 et montrant des signes de maladie COVID-19 pas plus de 5 jours avant la randomisation. Ils devaient également avoir au moins un facteur de risque connu de COVID sévère. La randomisation était de 1:1 pour le placebo ou l’association nirmatrelvir-ritonavir. Les personnes atteintes d’insuffisance hépatique ou rénale grave ou d’infections systémiques non liées à la COVID ont été exclues.

Le traitement prescrit était de 5 jours, ce qui correspond également à la durée spécifiée par la FDA. Les dosages étaient de 300 mg pour le nirmatrelvir et de 100 mg pour le ritonavir ; chacun est emballé sous forme de pilules séparées à prendre ensemble deux fois par jour.

Le nirmatrelvir a été conçu spécifiquement pour traiter le COVID-19 ; il bloque une protéase SARS-CoV-2 essentielle au cycle de réplication du virus. L’intérêt d’inclure le ritonavir n’est pas pour son propre effet antiviral, mais plutôt pour inhiber le métabolisme du nirmatrelvir via l’enzyme CYP3A, prolongeant ainsi sa durée de vie dans la circulation. Pour cette raison, le produit ne doit pas être utilisé avec d’autres médicaments qui induisent le CYP3A ou dépendent de son activité normale ; en effet, la fiche d’information de la FDA comprend une liste de ces médicaments qui s’étend sur plusieurs pages.

Un autre essai appelé EPIC-PEP a débuté en septembre dernier et teste le produit pour la prophylaxie post-exposition, recrutant 2 634 personnes avec un membre du ménage infecté. Aucun résultat n’a encore été rapporté.