Israël « imprime » la première tumeur cérébrale maligne vivante en 3D au monde

La tumeur du glioblastome est basée sur des échantillons de patients prélevés pendant la chirurgie et est entourée d’un système complexe de tubes ressemblant à des vaisseaux sanguins à travers lesquels les cellules sanguines et les médicaments peuvent circuler, simulant une véritable tumeur, a expliqué le professeur Ronit Satchi-Fainaro, qui a dirigé le recherche.

(De gauche à droite) : Eilam Yeini, Prof. Satchi-Fainaro et Lena Neufeld. (crédit : UNIVERSITÉ TEL AVIV)

Le modèle 3D pourrait aider à accélérer la découverte et le développement de médicaments ou de cibles médicamenteuses, et faciliter un nouveau niveau de médecine personnalisée pour les patients, permettant une prédiction rapide et plus robuste des traitements les plus appropriés.

La recherche a été publiée mercredi dans la revue à comité de lecture Science Advances. Elle a été menée en collaboration avec la doctorante Lena Neufeld. L’étude a été financée par la Fondation Morris Kahn, le Conseil européen de la recherche, le Fonds israélien de recherche sur le cancer, l’Association israélienne du cancer, la Fondation israélienne des sciences et Check Point Software Technologies.

Jusqu’à présent, les cellules cancéreuses étaient cultivées sur des boîtes de Pétri en plastique 2D.

« Je mettrais 1 000 cellules chacune sur deux boîtes de Pétri et en traiterais une avec un agent chimiothérapeutique », a déclaré Satchi-Fainaro. « Le lendemain, ou trois jours plus tard, je m’attends à voir les cellules traitées réduites à 10 % des cellules d’origine, tandis que le contrôle continuera à se multiplier chaque jour. »

Lorsque les résultats étaient bons, les chercheurs sur le cancer déplaçaient l’agent dans la clinique.

« Nous testons de nouveaux médicaments comme celui-ci depuis au moins trois ou quatre décennies – moi y compris », a expliqué Satchi-Fainaro. Mais elle a dit que 90 composés sur 100, lorsqu’ils passent du laboratoire à la clinique, ne fonctionnent pas.

« C’est scandaleux ! Et cela signifie que quelque chose ne va pas. J’ai commencé à me demander. Je suis arrivé au point de penser que nous travaillions peut-être avec le mauvais modèle de cancer. »

Ce qui a vraiment averti Satchi-Fainaro, c’est une étude précédente qu’elle a récemment achevée dans laquelle son équipe a identifié une protéine appelée P-Selectin, produite lorsque les cellules cancéreuses du glioblastome rencontrent des cellules du système immunitaire du cerveau.

« Nous avons découvert que cette protéine est responsable d’une défaillance de la microglie, les obligeant à soutenir plutôt qu’à attaquer les cellules cancéreuses mortelles, aidant ainsi la propagation du cancer », a-t-elle déclaré. « Cependant, nous avons identifié la protéine dans les tumeurs retirées pendant la chirurgie, mais pas dans les cellules de glioblastome cultivées sur des boîtes de Pétri en plastique 2D dans notre laboratoire. »

Illustration pour démonstration d’impression 3D d’une tumeur dans un microenvironnement cérébral selon un modèle 3D calculé. (crédit : UNIVERSITÉ TEL AVIV)

LE MODÈLE est composé de cellules cancéreuses et recrée également le «microenvironnement dans le cerveau» – les cellules gliales spécialisées, les principales cellules effectrices immunitaires innées du système nerveux central et des vaisseaux sanguins. Les vaisseaux sont connectés à un système de tubes à travers lequel l’équipe peut acheminer des globules rouges et blancs et différents médicaments vers le modèle tumoral afin de mieux prédire ce qui est efficace.

« Chaque modèle est imprimé dans un bioréacteur que nous avons conçu en laboratoire à l’aide d’un hydrogel prélevé et reproduit à partir de la matrice extracellulaire prélevée sur le patient, simulant ainsi le tissu lui-même.

« Les propriétés physiques et mécaniques du cerveau sont différentes de celles d’autres organes, comme la peau, le sein ou les os. Le tissu mammaire se compose principalement de graisse; le tissu osseux est principalement composé de calcium. Chaque tissu a ses propres propriétés, qui affectent le comportement des cellules cancéreuses et leur réponse aux médicaments », a déclaré Satchi-Fainaro.

Elle a déclaré que le modèle recrée vraiment les propriétés mécaniques cruciales de la tumeur et de l’environnement dans lequel elle se développe, telles que la plasticité et l’élasticité.

Une fois le modèle créé, l’équipe a cherché à prouver pourquoi cela fonctionne mieux que les plats en plastique 2D.

« Tout d’abord, nous avons testé une substance qui inhibait la protéine que nous avions récemment découverte, la P-Sélectine, dans des cultures de cellules de glioblastome cultivées sur des boîtes de Pétri 2D, et nous n’avons trouvé aucune différence dans la division cellulaire et la migration entre les cellules traitées et les cellules témoins qui n’ont reçu aucun traitement », a expliqué Satchi-Fainaro. « En revanche, dans les modèles animaux et dans les modèles bio-imprimés en 3D, qui surexpriment la protéine, nous avons pu retarder la croissance et l’invasion du glioblastome en bloquant la protéine P-Selectin. »

Ensuite, l’équipe a effectué le séquençage génétique des cellules cancéreuses cultivées dans le modèle 3D et les a comparées à celles cultivées dans la boîte de Pétri et le cerveau d’un patient. L’expérience a montré une bien plus grande ressemblance entre les tumeurs bio-imprimées en 3D et les cellules du patient, par rapport à celles cultivées dans du plastique.

« Au fil du temps, les cellules cancéreuses cultivées sur du plastique ont considérablement accroché, perdant finalement toute ressemblance avec les cellules cancéreuses de l’échantillon de tumeur cérébrale du patient », a déclaré Satchi-Fainaro.

Enfin, ils ont mesuré le taux de croissance tumorale.

« Le glioblastome est une maladie agressive en partie parce qu’elle est imprévisible. Lorsque les cellules cancéreuses hétérogènes sont injectées séparément dans des animaux modèles, le cancer restera en sommeil chez certains, tandis que chez d’autres, une tumeur active se développera rapidement », a-t-elle déclaré.

Sur la boîte, ces tumeurs croissent toutes à la même vitesse, alors que dans la tumeur 3D, l’hétérogénéité est maintenue.

Satchi-Fainaro a déclaré qu’il avait fallu cinq ans à l’équipe pour créer la tumeur bio-imprimée en 3D.

« Nous avons eu beaucoup de difficultés et de défis en cours de route », a-t-elle déclaré.

Mais maintenant, ils espèrent que cette percée changera la recherche sur le cancer à perpétuité.

« Si nous prélevons un échantillon du tissu d’un patient, avec sa matrice extracellulaire, nous pouvons bioimprimer en 3D à partir de cet échantillon 100 petites tumeurs et tester de nombreux médicaments différents dans diverses combinaisons pour découvrir le traitement optimal pour cette tumeur spécifique », a déclaré Satchi-Fainaro. . « Alternativement, nous pouvons tester de nombreux composés sur une tumeur bio-imprimée en 3D et décider lequel est le plus prometteur pour un développement et un investissement ultérieurs en tant que médicament potentiel.

« Mais peut-être l’aspect le plus excitant est de trouver de nouvelles protéines et gènes cibles médicamenteux dans les cellules cancéreuses – une tâche très difficile lorsque la tumeur est à l’intérieur du cerveau d’un patient humain ou d’un animal modèle. »

Elle a dit que le plan ultime est de créer d’autres sites tumoraux comme ils l’ont fait pour le glioblastome, comme pour les tumeurs cérébrales qui se développent dans les stades avancés du cancer du poumon ou du sein. Ils lancent un essai clinique au Sheba Medical Center de Tel Hashomer pour valider cette technique. Si, après trois à six mois, il est démontré que le patient et le modèle répondent de manière cohérente aux traitements, « imaginez combien de temps et d’argent nous allons économiser », a déclaré Satchi-Fainaro.

« Notre innovation nous donne un accès sans précédent, sans limite de temps, à des tumeurs 3D imitant mieux le scénario clinique, permettant une investigation optimale. »