Découverte plus rapide de médicaments grâce à l’apprentissage automatique | Nouvelles du MIT

Les médicaments ne peuvent fonctionner que s’ils adhèrent à leurs protéines cibles dans le corps. L’évaluation de cette adhérence est un obstacle majeur dans le processus de découverte et de sélection de médicaments. De nouvelles recherches combinant la chimie et l’apprentissage automatique pourraient réduire cet obstacle.

La nouvelle technique, baptisée DeepBAR, calcule rapidement les affinités de liaison entre les candidats médicaments et leurs cibles. L’approche donne des calculs précis en une fraction du temps par rapport aux méthodes de pointe précédentes. Les chercheurs affirment que DeepBAR pourrait un jour accélérer le rythme de la découverte de médicaments et de l’ingénierie des protéines.

«Notre méthode est beaucoup plus rapide qu’auparavant, ce qui signifie que nous pouvons avoir une découverte de médicaments à la fois efficace et fiable», déclare Bin Zhang, professeur de développement de carrière Pfizer-Laubach en chimie au MIT, membre associé du Broad Institute of MIT et Harvard, et co-auteur d’un nouvel article décrivant la technique.

La recherche apparaît aujourd’hui dans le Journal de lettres de chimie physique. L’auteur principal de l’étude est Xinqiang Ding, post-doctorant au département de chimie du MIT.

L’affinité entre une molécule de médicament et une protéine cible est mesurée par une quantité appelée énergie libre de liaison – plus le nombre est petit, plus la liaison est collante. «Une énergie libre de liaison plus faible signifie que le médicament peut mieux rivaliser avec d’autres molécules», dit Zhang, «ce qui signifie qu’il peut perturber plus efficacement la fonction normale de la protéine.» Le calcul de l’énergie libre de liaison d’un candidat-médicament fournit un indicateur de l’efficacité potentielle d’un médicament. Mais c’est une quantité difficile à déterminer.

Les méthodes de calcul de l’énergie libre de liaison se répartissent en deux grandes catégories, chacune avec ses propres inconvénients. Une catégorie calcule exactement la quantité, consommant beaucoup de temps et de ressources informatiques. La deuxième catégorie est moins coûteuse en calcul, mais elle ne donne qu’une approximation de l’énergie libre de liaison. Zhang et Ding ont conçu une approche pour tirer le meilleur parti des deux mondes.

Exact et efficace

DeepBAR calcule exactement l’énergie libre de liaison, mais cela ne nécessite qu’une fraction des calculs exigés par les méthodes précédentes. La nouvelle technique combine les calculs de chimie traditionnels avec les progrès récents de l’apprentissage automatique.

Le «BAR» dans DeepBAR signifie «taux d’acceptation de Bennett», un algorithme vieux de plusieurs décennies utilisé dans les calculs exacts de l’énergie libre de liaison. L’utilisation du taux d’acceptation de Bennet nécessite généralement une connaissance de deux états de «point final» (par exemple, une molécule de médicament liée à une protéine et une molécule de médicament complètement dissociée d’une protéine), ainsi que la connaissance de nombreux états intermédiaires (par exemple, différents niveaux de liaison partielle ), qui ralentissent tous la vitesse de calcul.

DeepBAR réduit ces états intermédiaires en déployant le taux d’acceptation de Bennett dans des cadres d’apprentissage automatique appelés modèles génératifs profonds. «Ces modèles créent un état de référence pour chaque point de terminaison, l’état lié et l’état non lié», explique Zhang. Ces deux états de référence sont suffisamment similaires pour que le taux d’acceptation de Bennett puisse être utilisé directement, sans toutes les étapes intermédiaires coûteuses.

En utilisant des modèles génératifs profonds, les chercheurs empruntaient au domaine de la vision par ordinateur. «C’est fondamentalement le même modèle que les gens utilisent pour faire la synthèse d’images par ordinateur», dit Zhang. «Nous traitons en quelque sorte chaque structure moléculaire comme une image, que le modèle peut apprendre. Donc, ce projet s’appuie sur les efforts de la communauté d’apprentissage automatique. »

Bien que l’adaptation d’une approche de vision par ordinateur à la chimie ait été l’innovation clé de DeepBAR, le croisement a également soulevé certains défis. «Ces modèles ont été développés à l’origine pour les images 2D», explique Ding. «Mais ici, nous avons des protéines et des molécules – c’est vraiment une structure 3D. L’adaptation de ces méthodes dans notre cas était donc le plus grand défi technique que nous ayons dû surmonter. »

Un avenir plus rapide pour le dépistage des drogues

Dans des tests utilisant de petites molécules ressemblant à des protéines, DeepBAR a calculé l’énergie libre de liaison près de 50 fois plus rapidement que les méthodes précédentes. Zhang dit que l’efficacité signifie «que nous pouvons vraiment commencer à penser à l’utiliser pour faire du dépistage de drogues, en particulier dans le contexte de Covid. DeepBAR a exactement la même précision que l’étalon-or, mais c’est beaucoup plus rapide. » Les chercheurs ajoutent qu’en plus du criblage de médicaments, DeepBAR pourrait faciliter la conception et l’ingénierie des protéines, car la méthode pourrait être utilisée pour modéliser les interactions entre plusieurs protéines.

DeepBAR est «un très beau travail de calcul» avec quelques obstacles à franchir avant de pouvoir être utilisé dans la découverte de médicaments dans le monde réel, déclare Michael Gilson, professeur de sciences pharmaceutiques à l’Université de Californie à San Diego, qui n’a pas participé à la recherche. Il dit que DeepBAR devrait être validé par rapport à des données expérimentales complexes. « Cela posera certainement des défis supplémentaires, et il faudra peut-être ajouter d’autres approximations. »

À l’avenir, les chercheurs prévoient d’améliorer la capacité de DeepBAR à exécuter des calculs pour de grosses protéines, une tâche rendue possible par les progrès récents de l’informatique. «Cette recherche est un exemple de combinaison de méthodes de chimie informatique traditionnelles, développées au fil des décennies, avec les derniers développements en matière d’apprentissage automatique», déclare Ding. «Nous avons donc réalisé quelque chose qui aurait été impossible auparavant.»

Cette recherche a été financée en partie par les National Institutes of Health.