Un nouvel outil d’écriture de gènes aide à développer des thérapies géniques avancées

Une équipe internationale et multidisciplinaire de chercheurs du Laboratoire de Biologie Synthétique Translationnelle de l’Université Pompeu Fabra (Barcelone, Espagne), dirigée par le Dr. Marc Güell, a publié un article dans la revue scientifique Communication Nature montrant le potentiel de la technologie Find Cut-and-Transfer (FiCAT) en tant qu’outil de pointe pour écriture de gènes développer des thérapies avancées plus sûres et plus efficaces dans leur future application clinique chez les patients atteints de maladies génétiques et oncologiques qui ont peu d’options de traitement.

Le laboratoire de biologie synthétique translationnelle de l’UPF travaille sur l’édition de gènes et la biologie synthétique appliquée aux thérapies géniques depuis 2017. La technologie FiCAT est une percée scientifique importante pour surmonter les limites actuelles de la technologie utilisée aujourd’hui pour l’édition du génome et la thérapie génique.

« L’ingénierie du génome humain a considérablement progressé au cours de la dernière décennie avec le développement de nouveaux outils d’édition, mais il existait encore un écart technologique qui permettrait de transférer efficacement des gènes thérapeutiques avec peu de limitations de taille », commente le Dr Marc Güell, superviseur du étudier.

Dans ce travail, les chercheurs développent une technologie d’écriture de gènes programmable efficace et précise basée sur la combinaison de protéines modifiées CRISPR-cas et de piggy Bac transposase (PB), réussissant à insérer de petits et grands fragments. Le Dr Maria Pallarès, co-premier auteur de l’étude explique que : « CRISPR se distingue par sa précision lors de l’édition de petits fragments. Cependant, les transposases permettent d’insérer de gros fragments mais de manière incontrôlée. Nous avons combiné le meilleur de chaque technologie ».

« De cette façon, la technologie FiCAT nous permet d’insérer avec précision de grands fragments d’ADN dans le génome. Cela signifie que nous pouvons développer des solutions thérapeutiques à des maladies qui n’ont actuellement aucun traitement, telles que la dystrophie musculaire de Duchenne, ou certains cas de cécité héréditaire, dans lesquels le gène affecté est de grande taille », affirme le Dr Avencia Sánchez-Mejías, chercheur senior. avec le groupe et co-encadrant des travaux.

Ils ont testé la technologie sur des lignées cellulaires humaines et murines, atteignant des rendements de 5 à 22 % avec des insertions hors cible minimales et ont démontré le transfert de gènes sur la cible in vivo dans le foie de souris et les cellules germinales dans des modèles murins. Enfin, ils ont réalisé une évolution dirigée de FiCAT et ont encore amélioré l’efficacité de 25 à 30 %. « Nous avons progressivement modifié les enzymes pour qu’elles acquièrent la fonction que nous recherchions, en sélectionnant celles qui présentaient une meilleure fonction », détaille Dimitrije Ivančić, co-premier auteur de l’article. « Notre travail est un exemple clair que l’ingénierie enzymatique dans le contexte de l’édition du génome a un grand potentiel », conclut-il.

UPF a transféré la technologie FiCAT via la spin-off Integra Therapeutics, fondée en 2020 par les chercheurs Marc Güell et Avencia Sánchez-Mejías, cherchant à obtenir ces connaissances scientifiques et cette capacité technologique pour atteindre l’industrie biopharmaceutique afin de développer des technologies avancées sûres et efficaces qui atteignent les patients. Récemment, Integra Tx a obtenu un financement de 4,5 millions d’euros d’Advent France Biotechnology (France), Invivo Capital (Espagne) et Takeda Ventures (USA).

Les travaux publiés dans Nature Communications ont été réalisés grâce au financement des Défis de société AEI, AGAUR-PRODUCTE, UPGRADE-Horizon 2020 de la Commission européenne ; programmes « la Caixa » CaixaImpulse Validate et CaixaImpulse Consolidate ; la Fondation Ramón Areces ; et le programme Ramón y Cajal du ministère espagnol de l’Économie, de l’Industrie et de la Compétitivité.

Référence: Pallarès-Masmitjà M, Ivančić D, Mir-Pedrol J, et al. Rechercher et couper et transférer (FiCAT) l’ingénierie du génome des mammifères. Nat Commun. 2021;12(1):7071. doi: 10.1038/s41467-021-27183-x

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