La présentation de l’ASCO fournit des preuves concrètes de l’efficacité de Brexu-cel dans R/R B-ALL

Des recherches rétrospectives montrent que le brexucabtagène autoleucel (Tecartus; brexu-cel) induit des taux élevés de rémission complète (RC) avec une négativité minimale de la maladie résiduelle (MRM) chez des patients du monde réel atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B (B-ALL) récidivante ou réfractaire ) qui ont reçu l’agent CAR T-cell en tant que traitement standard post-approbation.¹

Les résultats, qui ont été présentés lors de la réunion annuelle de l’ASCO 2023, proviennent de 70 patients qui ont subi une évaluation au jour +28. Quatre-vingt-onze pour cent des patients ont obtenu une RC ou une RC avec récupération incomplète du comptage (RCi ; RC/RCi). La majorité de ceux qui ont répondu au brexu-cel ont connu des rémissions MRD négatives (n = 54/64). Sur 10 patients atteints d’une maladie du système nerveux central (SNC) et ayant reçu le produit, 80 % ont obtenu une RC ; notamment, 7 des 8 patients qui ont répondu avaient le statut CNS3.

La durée de la rémission a été évaluée chez 54 répondeurs, et 83 % des patients avec une RC MRD négative ont continué à être en rémission 6 mois après la perfusion de brexu-cel. Seuls 35 % des 10 patients qui étaient en RC et qui présentaient une positivité MRD sont restés en rémission à ce moment-là.

« Nous avons noté une clairance leucémique chez la majorité des patients atteints d’une maladie du SNC, en particulier du SNC3 », a déclaré Gregory W. Roloff, MD, chercheur en hématologie/oncologie à l’Université de Chicago, dans une présentation des données. « L’obtention d’une négativité MRD semble être importante pour maintenir une rémission à 6 mois après le brexu-cel, bien que cela puisse être amélioré avec un traitement d’entretien et un traitement de consolidation. Nous aurons besoin de cohortes plus importantes et de plus de temps de suivi pour mieux évaluer l’effet de ces stratégies.

Malgré les progrès réalisés au fil des ans pour cette population de patients, et la plupart des individus répondent bien au traitement de première ligne, près de 50 % des patients rechutent. Des recherches antérieures ont indiqué qu’après un traitement de sauvetage initial, le taux de survie globale (SG) à 1 an pour ces patients est de 26 %. « La survie attendue chute précipitamment avec les épisodes de rechute ultérieurs », a souligné Roloff.

Bien que la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques représente une approche curative pour les personnes atteintes d’une maladie récidivante, seul un petit pourcentage de patients procède à la procédure, a-t-il ajouté. Des médicaments de sauvetage non liés à la greffe sont également devenus disponibles, tels que le blinatumomab (Blincyto) et l’inotuzumab ozogamicine (Besponsa), mais de nouvelles options sont nécessaires pour fournir des rémissions durables à cette population. « Entrez ZUMA-3 », a déclaré Roloff.

L’essai multicentrique, à un seul bras, en ouvert, de phase 1/2 ZUMA-3 (NCT02614066) a été lancé pour évaluer l’innocuité et l’efficacité de brexu-cel, une thérapie cellulaire CAR-T autologue dirigée par CD19 avec un domaine costimulateur CD28 , chez les adultes atteints de LAL-B récidivante ou réfractaire. Les principaux critères d’éligibilité comprenaient être âgé d’au moins 18 ans, avoir un statut de performance ECOG de 0 ou 1 et avoir plus de 5 % de blastes.

« Je voudrais souligner que l’inclusion dépendait de la présence d’une maladie morphologique manifeste, de plus de 5 % de blastes, et excluait les patients atteints de la maladie du SNC3 ou les personnes atteintes de la maladie du SNC2 et les déficits neurologiques qui l’accompagnaient », a noté Roloff.

Au total, 71 patients ont subi une aphérèse et 55 ont reçu une perfusion de la thérapie CAR T-cell. Les données de la phase 2 de l’essai ont montré que brexu-cel a provoqué un taux de RC/RCi de 70,9 %, qui comprenait un taux de RC de 56,4 %.² Sur la base de ces données, en octobre 2021, la FDA a approuvé l’utilisation de brexu-cel chez les patients adultes atteints de LAL-B récidivante/réfractaire.³

« Au cours de la première année d’utilisation, les médecins en thérapie cellulaire ont manifesté leur intérêt pour avoir une idée de la performance de ce produit sur le terrain, en dehors du contexte d’un essai clinique, et par conséquent, cet effort a été formé », a déclaré Roloff. Le Real World Outcomes Collaborative of CAR T-cell Therapy in Adult ALL (ROCCA) a été créé à l’automne 2022.

Avec ROCCA, Roloff et ses collègues construisent un ensemble de données complet pour cette population qui prend en compte certaines données démographiques des patients, les caractéristiques de la maladie, les trajectoires cliniques, les lignes de traitement antérieures, les toxicités et les résultats à long terme de ceux qui reçoivent du brexu-cel.

L’étude de cohorte rétrospective et continue utilise une base de données REDCap conforme à la HIPAA qui est hébergée et maintenue à Stanford, a noté Roloff. Pour être inclus dans l’étude, les patients devaient être âgés d’au moins 18 ans et avoir reçu la thérapie CAR T-cell après son approbation en octobre 2021 dans l’un des 13 sites cliniques participants aux États-Unis. « Notre collecte de données a commencé en octobre 2022, environ un an après l’arrivée du brexu-cel sur le marché américain », a-t-il déclaré.

Au moment du verrouillage des données, 76 patients constituaient la cohorte. L’âge médian de ces patients était de 44 ans (extrêmes, 18-81). Un peu moins de la moitié (46 %) des patients étaient des femmes et 25 % étaient hispaniques. Soixante et onze pour cent des patients avaient une biologie Ph-négative. Ces patients avaient précédemment reçu une médiane de 3,5 lignes de traitement (intervalle, 1-9), qui comprenait le blinatumomab (53 %) et l’inotuzumab (37 %) ; 46% des patients ont déjà subi une transplantation.

« Fait intéressant, et c’est un point de contraste avec l’essai ZUMA-3, 31 % des patients de cette cohorte du monde réel ont reçu du brexu-cel sans signe de maladie morphologique ; cela comprenait 19% de ceux qui étaient en RC avec une positivité MRD et 12% qui étaient en RC MRD-négative », a noté Roloff. Il a ajouté que 10 patients avaient une maladie du SNC, dont 11 % avaient le SNC³ maladie. Le suivi médian des survivants était de 8,3 mois.

« La plupart de ces patients ont été traités en 2022 dans un contexte de pénurie continue de fludarabine, [so] il y avait un petit nombre de 8 patients dans l’étude qui n’ont pas reçu de lymphodéplétion traditionnelle avec fludarabine/cytarabine », a déclaré Roloff. Ces patients ont reçu de la cladribine/cyclophosphamide (n = 5), du cyclophosphamide (n = 1), de la bendamustine (Bendeka ; n = 1) ou de la cladribine (n = 1).

Dans le cadre de l’étude, les enquêteurs ont évalué la durée de la rémission après le traitement par brexu-cel. A 6 mois post-perfusion, 89% des 9 patients qui ont continué à recevoir un traitement d’entretien avec un TKI ou un POMP étaient toujours en rémission. De plus, 80 % des 11 patients qui ont subi une greffe de consolidation sont également restés en rémission à ce moment-là. Soixante-deux pour cent des 38 patients qui n’ont pas reçu de traitement ultérieur sont restés en rémission.

La survie sans progression (PFS) a été évaluée chez 70 patients. « Nous centrons cette analyse sur la mort et la rémission. En utilisant 6 mois comme point de référence pour l’analyse, les données PFS se sont largement séparées en fonction du statut MRD », a noté Roloff. Ceux qui étaient en RC avec une MRD négative avaient un taux de SSP à 6 mois de 78 % ; chez ceux avec une RC MRD positive, ce taux était de 35 %.

« Pour la survie globale [OS,]… il y avait peu de différence entre 6 mois ou moins chez les patients », a déclaré Roloff. Ceux avec une RC MRD négative après brexu-cel ont connu un taux de SG à 6 mois de 94 % ; ce taux était de 100 % chez les personnes ayant une RC MRD positive et de 50 % chez celles qui n’ont pas répondu à la thérapie CAR T-cell. «Ceci est probablement [reflects] l’efficacité des mesures de sauvetage », a déclaré Roloff.

Les enquêteurs ont également tenté de déterminer les prédicteurs de l’obtention d’une RC MRD négative après un traitement avec brexu-cel. Cependant, l’analyse n’a pas atteint la signification statistique pour la majorité des variables analysées « et avait des intervalles de confiance assez larges », a déclaré Roloff. La seule variable statistiquement significative était le jeune âge par rapport à une cohorte plus âgée de patients de plus de 60 ans (P = .02).

Pour examiner la toxicité du brexu-cel, les chercheurs ont utilisé les critères ASTCT standard pour le syndrome de libération de cytokines (CRS) et le syndrome de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires (ICANS). Les données du SCR étaient disponibles pour 75 patients. La majorité des patients (83 %) ont présenté un SRC, mais 57 des 62 événements étaient de gravité de grade 1 ou 2. Cinq patients ont présenté un SRC de grade 3 ou 4. « La neurotoxicité, cependant, était plus un sac mélangé », a déclaré Roloff. Les données de l’ICANS étaient disponibles pour 76 patients ; 61 % des patients (n = 46) ont subi une ICANS, avec 17 événements de grade 1 ou 2 et 29 événements de grade 3 ou 4.

« Notre attente, notre espoir, serait qu’avec plus de données sur les patients disponibles et plus de temps de suivi pour l’analyse, nous serons en mesure d’affiner ce modèle et de resserrer ces intervalles de confiance », a ajouté Roloff.

_{RRÉFÉRENCES :}

_{1. Roloff G, Faramand R, Aldoss I, et al. Résultats après l’autoleucel de brexucabtagène administré comme traitement approuvé par la FDA pour les adultes atteints de LAL-B récidivante/réfractaire. J Clin Oncol. 2023;41(supplément 16):7001. doi:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.7001}

_{2. La FDA américaine approuve Kite’s Tecartus comme le premier et le seul Car T pour les adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B récidivante ou réfractaire. Communiqué de presse. Cerf-volant. 1er octobre 2021. Consulté le 2 juin 2023. https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2021/10/us-fda-approves-kites-tecartus-as -le-premier-et-le-seul-car-t-pour-adultes-atteints-de-leucémie-aiguë-lymphoblastique-en-récidive-ou-réfractaire-à-cellules-b}