La nouvelle thérapie inhalée COVID-19 « pirate » les machines de réplication virale
Des scientifiques de l’Université de Californie à Berkeley ont créé une nouvelle thérapeutique COVID-19 qui pourrait un jour rendre le traitement des infections par le SRAS-CoV-2 aussi simple que l’utilisation d’un spray nasal pour les allergies.
Le traitement utilise de courts extraits d’ADN synthétique pour gommer la machinerie génétique qui permet au SRAS-CoV-2 de se répliquer dans le corps.
Dans une nouvelle étude publiée en ligne dans la revue Communication Nature, l’équipe montre que ces courts extraits, appelés oligonucléotides antisens (ASO), sont très efficaces pour empêcher le virus de se répliquer dans les cellules humaines. Lorsqu’ils sont administrés par le nez, ces ASO sont également efficaces pour prévenir et traiter l’infection au COVID-19 chez les souris et les hamsters.
« Les vaccins font une énorme différence, mais les vaccins ne sont pas universels, et il y a encore un énorme besoin d’autres approches », a déclaré Anders Näär, professeur de biologie métabolique au Département des sciences nutritionnelles et de toxicologie (NST) à l’UC Berkeley et auteur principal de l’article. « Un spray nasal qui est disponible à moindre coût partout et qui pourrait empêcher quelqu’un d’être infecté ou prévenir une maladie grave pourrait être extrêmement utile. »
Parce que le traitement ASO cible une partie du génome viral qui est hautement conservée parmi les différentes variantes, il est efficace contre toutes les « variantes préoccupantes » du SRAS-CoV-2 dans les cellules humaines et dans les modèles animaux. Il est également chimiquement stable et relativement peu coûteux à produire à grande échelle, ce qui le rend idéal pour traiter les infections au COVID-19 dans les régions du monde qui n’ont pas accès à l’électricité ou à la réfrigération.
Si le traitement s’avère sûr et efficace chez l’homme, la technologie ASO pourrait être facilement modifiée pour cibler d’autres virus à ARN. L’équipe de recherche cherche déjà un moyen de l’utiliser pour perturber les virus de la grippe, qui ont également un potentiel pandémique.
« Si nous pouvons concevoir des ASO qui ciblent des familles virales entières, alors lorsqu’une nouvelle pandémie émerge, tant que nous savons à quelle famille appartient le virus, nous pourrions utiliser les ASO administrés par voie nasale pour supprimer la pandémie à ses débuts », a déclaré l’étude. premier auteur Chi Zhu, chercheur postdoctoral en NST à UC Berkeley. « C’est la beauté de cette nouvelle thérapeutique. »
Pirater la machine à copier virale
Comme l’ADN, l’ARN transporte des informations génétiques codées dans une séquence de bases – mais contrairement à l’ADN, l’ARN se présente généralement en un seul brin, sans second brin complémentaire pour former une double hélice. Cependant, l’ARN se lie toujours facilement aux séquences de paires de bases complémentaires. Les ASO sont de courts brins de molécules de type ADN fabriquées en laboratoire qui, comme le Velcro moléculaire, sont programmées pour coller à des séquences spécifiques d’ARN dans les virus et les cellules.
Depuis plus d’une décennie, Näär et son équipe étudient comment ces molécules pourraient être utilisées pour modifier l’activité de l’ARN messager et du microARN dans le corps humain, inversant potentiellement des conditions telles que l’obésité, le diabète de type 2, les maladies du foie gras et la dystrophie musculaire de Duchenne. . Lorsque la pandémie de COVID-19 a frappé, son équipe s’est rapidement mobilisée pour étudier si les ASO pouvaient également être utilisés pour interférer avec le SRAS-CoV-2.
« Le génome du SRAS-CoV-2 est un ARN simple brin, similaire à l’ARN messager ou au microARN », a déclaré Näär. « Nous avons pensé que nous pourrions peut-être utiliser ces ASO pour coller à l’ARN viral et l’empêcher de fonctionner. »
En collaboration avec le laboratoire du professeur agrégé Sarah Stanley à l’UC Berkeley et des scientifiques de l’Institut de génomique innovante, l’équipe a commencé à opposer le virus SARS-CoV-2 à des centaines d’ASO différents. Chacun de ces ASO a été conçu pour perturber une région différente de l’ARN viral, y compris la région qui code pour la tristement célèbre protéine «spike» qui aide le virus SARS-CoV-2 à détourner les cellules hôtes.
Parmi toutes ces cibles, ils en ont identifié une qui était de loin la plus efficace pour perturber le virus. Cette cible était une séquence non codante d’ARN viral qui forme une structure en boucle en épingle à cheveux et qui semble jouer un rôle clé en aidant le SRAS-CoV-2 à se répliquer.
« Nous avons montré que si vous liez un ASO à cette épingle à cheveux, il dissout l’épingle à cheveux et l’ARN forme une ligne droite au lieu d’une structure en bulles », a déclaré Näär. « Nous pensons que cela empêche le virus de se traduire et de se répliquer efficacement, et nous avons constaté qu’il était incroyablement efficace pour empêcher la réplication virale dans les cellules humaines. »
Lorsqu’ils ont administré des ASO dans le nez de hamsters et de souris infectés, l’équipe a découvert qu’ils étaient également très efficaces pour prévenir et traiter les infections au COVID-19. Fait important, ces expériences ont également montré que les ASO ne semblaient pas stimuler de réponse immunitaire significative, ce qui indique que les ASO ne sont pas susceptibles de produire des effets secondaires toxiques chez l’homme.
Étant donné que la structure en boucle en épingle à cheveux se trouve dans toutes les variantes connues du SRAS-CoV-2, les ASO devraient être efficaces contre toutes. Pour prouver que c’est le cas, l’équipe a répété ses expériences contre toutes les principales variantes préoccupantes, y compris Delta et l’Omicron hautement infectieux.
« [SARS-CoV-2] pénètre dans le corps et détourne nos propres machines pour devenir une machine à copier pour produire des tonnes de copies de virus pour plus d’infection et de propagation », a déclaré Justin Lee, auteur de l’étude et étudiant diplômé de l’UC Berkeley NST, lors d’une conférence gagnante à l’UC Grad Slam. « Nous avons pu trouver le code clé dans l’ARN viral qui permet à la machine à copier de fonctionner, et toutes les variantes, y compris Delta et Omicron, partagent le même code clé. »
Selon Näär, l’équipe a déjà identifié une cible ASO supplémentaire qui se trouve dans le code génétique de tous les virus de la famille du SRAS, y compris le virus SARS-CoV-1 qui a provoqué l’épidémie de SRAS de 2002. Un « cocktail » de ces deux ASO pourrait être encore plus efficace pour supprimer le virus – et il serait presque impossible pour une nouvelle variante d’échapper.
L’équipe a des expériences supplémentaires à mener avant que le traitement ASO ne soit autorisé pour des essais cliniques chez l’homme. Cependant, Näär est optimiste sur le fait que la thérapeutique pourrait un jour être utilisée dans le cadre d’un éventail de traitements pour le COVID-19 et d’autres maladies virales.
« Il est très clair que ce virus ne va pas disparaître », a déclaré Näär. « Nous avons besoin de nombreuses avenues différentes pour y faire face, et des thérapies comme la nôtre qui sont agnostiques aux variantes pourraient jouer un rôle majeur. »
Référence: Zhu C, Lee JY, Woo JZ, et al. Un traitement ASO intranasal ciblant le SRAS-CoV-2. Communications nationales. 2022;13(1):4503. doi : 10.1038/s41467-022-32216-0.
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