Essais testant le varoglutamstat oral pour le traitement de la maladie de Parkinson aux États-Unis et en Europe
Vivoryon Therapeutics cherche à recruter des patients à différents stades de la maladie d’Alzheimer pour deux essais de phase 2 en cours évaluant l’innocuité et l’efficacité de son traitement oral expérimental varoglutamstat.
Le candidat thérapeutique a montré, dans des essais antérieurs, des preuves d’amélioration de la cognition, de la mémoire et de l’attention chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, avec « des résultats encourageants après seulement 12 semaines de traitement », a déclaré la société dans un communiqué de presse.
Le premier essai, une étude de phase 2b appelée VIVIAD (NCT04498650), est actuellement en cours dans une douzaine de sites cliniques au Danemark, en Allemagne et aux Pays-Bas. Il vise à recruter 250 patients atteints de troubles cognitifs légers et de démence légère dus à la maladie d’Alzheimer. Les informations sur l’inscription sont disponibles ici.
En raison de la pandémie de COVID-19 et pour éviter les retards de recrutement, des sites cliniques supplémentaires ont été ajoutés en Allemagne et aux Pays-Bas. Jusqu’à 10 autres sites en Espagne et en Pologne rejoindront l’étude au cours des prochaines semaines, a indiqué la société.
Une étude complémentaire – la première aux États-Unis à tester le varoglutamstat – est en cours à la faculté de médecine de l’Université de Californie à San Diego (UCSD), sous la coordination de l’étude coopérative sur la maladie d’Alzheimer (ADCS). Cette étude de phase 2a/b s’appelle VIVA-MIND (NCT03919162).
Son objectif initial de recrutement est de 180 patients, présentant des stades précoces de la maladie d’Alzheimer. Plus d’informations sont disponibles sur la page d’essai. Huit sites cliniques supplémentaires, qui ont déjà reçu l’approbation réglementaire, selon la société, devraient bientôt nous rejoindre.
« Nous suivons une stratégie de développement conçue avec diligence et faisons des progrès continus pour surmonter les défis du développement de médicaments dans la MA. [Alzheimer’s disease], faisant passer le varoglutamstat au cours du développement clinique aussi efficacement que possible », a déclaré Ulrich Dauer, PhD, PDG de Vivoryon.
La maladie d’Alzheimer est caractérisée par des plaques amyloïdes et des enchevêtrements tau – des amas de deux protéines qui s’accumulent à des degrés toxiques dans les neurones du cerveau – qui provoquent la mort des cellules nerveuses.
Le varoglutamstat (PQ912), une petite molécule prise sous forme de pilule orale, est capable de bloquer l’activité d’une enzyme appelée glutaminyl cyclase. Cette enzyme est présente à des niveaux anormalement élevés dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer et est connue pour jouer un rôle dans la formation d’une forme particulièrement toxique de bêta-amyloïde, appelée amyloïde N3pE. La bêta-amyloïde est la protéine qui s’agglutine dans les plaques toxiques qui caractérisent la maladie d’Alzheimer.
L’amyloïde N3pE agit comme un facteur d’ensemencement, favorisant l’agrégation, ou l’agglutination, de la bêta-amyloïde ; ses niveaux sont en corrélation avec le déclin cognitif.
Contrairement à d’autres thérapies qui agissent pour réduire les niveaux de ces plaques bêta-amyloïdes, le varoglutamstat – qui cible l’amyloïde N3pE – peut agir plus tôt et empêcher leur formation, selon Vivoryon.
De plus, étant donné que la glutaminyl cyclase est importante pour la stabilité et l’activité de la protéine pro-inflammatoire CCL2, qui favorise également les agrégats de protéines tau – une autre caractéristique de la maladie d’Alzheimer – le varoglutamstat a le potentiel de réduire la neuroinflammation et le déclin cognitif.
Dans un premier essai de phase 1 chez l’homme, qui a impliqué 205 volontaires sains, le varoglutamstat s’est avéré bien toléré. Dans l’essai de phase 2a SAPHIR (NCT02389413), mené auprès de 120 patients aux premiers stades de la maladie d’Alzheimer, le traitement par varoglutamstat, deux fois par jour pendant 12 semaines, soit environ trois mois, a été jugé sûr.
De plus, les mesures d’efficacité exploratoires de l’essai SAPHIR ont soutenu le potentiel de la thérapie à réduire les caractéristiques de la maladie – et à améliorer la communication des cellules nerveuses et à améliorer la cognition, la mémoire et l’attention des patients.
Sur la base de ces résultats, la société a ensuite lancé les deux essais cliniques en cours en Europe et aux États-Unis.
« Sur la base de son mécanisme d’action et des données encourageantes d’études cliniques antérieures, nous pensons que le varoglutamstat se différencie des autres médicaments en développement, avec des avantages potentiels en tant qu’agent oral, des effets secondaires potentiellement réduits et un coût, ce qui le rendrait accessible à un un grand nombre de [Alzheimer’s] patients qui attendent avec impatience de nouvelles options de traitement », a déclaré Howard Feldman, MD, directeur de l’ADCS à l’UC San Diego et directeur de l’essai américain.
Dans l’étude de phase 2b VIVIAD, en Europe, les 90 premiers patients seront randomisés pour recevoir soit du varoglutamstat – à des doses de 300 ou 600 milligrammes (mg) – soit un placebo, administré deux fois par jour pendant 24 semaines, soit environ six mois.
Ceci sera suivi d’une analyse intermédiaire pour évaluer l’innocuité et l’efficacité du traitement, et pour déterminer la meilleure dose de varoglutamstat pour d’autres essais. Les patients restants seront ensuite traités avec la dose choisie de varoglutamstat, deux fois par jour, ou un placebo pendant un minimum de 48 semaines (environ un an) et jusqu’à 96 semaines (près de deux ans).
L’objectif principal de l’essai VIVIAD est de déterminer l’innocuité et l’efficacité cognitive de la thérapie évaluées par la batterie de tests neuropsychologiques (NTB) tout au long de la période d’étude. Les objectifs exploratoires supplémentaires comprennent des tests cognitifs, des électroencéphalogrammes fonctionnels et des IRM, ainsi que l’évaluation des marqueurs de la maladie dans le liquide céphalo-rachidien, qui entoure le cerveau et la moelle épinière.
L’innocuité et la tolérabilité à long terme de la thérapie, ainsi que son efficacité sur l’activité cérébrale, la cognition et les activités de la vie quotidienne, seront évaluées en tant qu’objectifs secondaires.
Les premiers résultats intermédiaires de l’essai sont attendus d’ici juin 2022, et les résultats finaux d’ici la fin de 2023, selon le développeur.
L’essai américain de phase 2 VIVA-MIND est divisé en deux parties. Dans sa phase 2a initiale, 180 patients seront randomisés pour recevoir soit un placebo, soit une gamme de doses de varoglutamstat – 150 mg à 600 mg – administrés deux fois par jour.
Après une analyse de futilité intermédiaire, prévue au premier semestre 2023, et si des critères prédéfinis sont remplis, l’essai passera à la deuxième étape, appelée Phase 2b. 234 patients supplémentaires seront recrutés, soit un total de 414 patients, pour tester le varoglutamstat à la dose sélectionnée précédemment pendant au moins 72 semaines, soit environ 16 mois.
L’objectif principal de la phase 2b est d’évaluer les changements depuis le début de l’essai (base de référence) jusqu’à 72 semaines dans l’échelle d’évaluation de la démence clinique Sum of Boxes (CDR-SB), un outil clinique établi qui mesure une combinaison de capacités cognitives et d’activités de la vie quotidienne.
L’essai VIVA-MIND, lancé en septembre, est soutenu par une subvention de 15 millions de dollars du National Institute on Aging, qui fait partie des National Institutes of Health.
« Plus de 6 millions de patients vivent actuellement avec la maladie d’Alzheimer aux États-Unis seulement, et malgré les développements récents, un besoin énorme demeure pour des thérapies modificatrices de la maladie sûres et largement disponibles », a déclaré Feldman.
« Nous sommes ravis d’offrir aux personnes éligibles à VIVA-MIND la possibilité de participer à un essai clinique examinant les avantages potentiels du varoglutamstat, un nouveau type de MA. [Alzheimer’s disease] médicament, conçu pour traiter plusieurs mécanismes clés de la maladie », a ajouté Feldman.
En lançant les deux essais, Vivioryon espère confirmer que les améliorations cognitives potentielles observées dans l’essai européen se traduiront par un critère d’évaluation clinique établi – en d’autres termes, atteindront les objectifs de traitement – chez les patients de l’essai américain, selon le communiqué de la société.
Sécuriser l’approvisionnement en varoglutamstat pour l’essai américain, Vivaryon a étendu sa capacité de fabrication en mettant en œuvre une deuxième ligne de fabrication avec un partenaire supplémentaire.