Un trouble rare de la coagulation peut brouiller les espoirs du monde pour le vaccin COVID-19 d’AstraZeneca Science

ScienceLes rapports COVID-19 sont soutenus par la Fondation Heising-Simons.

Dans le déploiement tumultueux du vaccin COVID-19 d’AstraZeneca, tous les yeux étaient rivés sur les États-Unis cette semaine, où la société a eu une communication très publique sur l’efficacité du vaccin avec un groupe d’experts supervisant une grande étude dans les Amériques. Mais de l’autre côté de l’Atlantique, le vaccin fait face à de nouvelles inquiétudes quant à la sécurité alors que l’explication gagne du terrain pour les accidents vasculaires cérébraux inhabituels et les troubles de la coagulation enregistrés chez au moins 30 receveurs.

Aujourd’hui, un groupe de chercheurs dirigé par le spécialiste allemand de la coagulation Andreas Greinacher de l’Université de Greifswald affirme que la combinaison très inhabituelle de symptômes – caillots sanguins généralisés et faible numération plaquettaire, parfois accompagnée de saignements – ressemble à un effet secondaire rare de l’héparine anticoagulante, appelée thrombocytopénie induite par l’héparine (TIH).

Les scientifiques, qui ont décrit leurs découvertes pour la première fois lors d’une conférence de presse le 19 mars, recommandent un moyen de tester et de traiter le trouble et disent que cela peut aider à apaiser les inquiétudes concernant le vaccin. «Nous savons quoi faire: comment le diagnostiquer et comment le traiter», déclare Greinacher, qui appelle le syndrome de thrombopénie immunitaire prothrombotique induite par le vaccin, ou VIPIT. Greinacher dit qu’il a soumis un manuscrit au serveur de préimpression Research Square.

Même si le mécanisme de Greinacher n’est pas toute l’histoire, plusieurs chercheurs ont dit Science ils étaient convaincus que le vaccin causait le rare ensemble de symptômes. Si cela s’avère vrai, cela pourrait avoir des conséquences majeures pour le vaccin, qui est l’une des pierres angulaires de l’action de l’Organisation mondiale de la santé pour immuniser le monde. AstraZeneca travaille avec des partenaires du monde entier pour fabriquer et distribuer des milliards de doses dans les pays à revenu faible ou intermédiaire, ce qui pourrait avoir plus de mal à identifier et à traiter les effets secondaires rares.

L’Europe dépend également fortement du vaccin; l’Union européenne a acheté 400 millions de doses. L’incapacité de l’entreprise à livrer à temps a retardé le déploiement des vaccins sur le continent, mais maintenant, la confiance entamée aggrave les retards. Et même si le risque est très faible, il peut être judicieux de n’utiliser le vaccin que chez ceux qui ont également le plus à gagner: les personnes âgées à haut risque de mourir du COVID-19. Plusieurs pays européens ont commencé à le faire. La situation fait marcher les scientifiques sur la corde raide: ils veulent sensibiliser le corps médical à leurs inquiétudes sans semer la panique.

Mais l’hypothèse de Greinacher est prise au sérieux. Deux sociétés médicales allemandes ont publié des communiqués de presse le félicitant d’avoir résolu le problème. Aux Pays-Bas, la Dutch Internal Medicine Society a exhorté les internistes à être conscients des symptômes et de la marche à suivre recommandée. Le Royaume-Uni n’a officiellement signalé que 5 cas – malgré l’administration de 11 millions de doses du vaccin AstraZeneca – mais la British Society of Hematology a exhorté ses membres à prendre conscience d’un «domaine important et émergent de la pratique de l’hémostase et de la thrombose» et à signaler tout cas possibles. Le groupe consultatif technique australien sur l’immunisation a recommandé de ne pas administrer de vaccin COVID-19 aux personnes ayant des antécédents de TIH.

On ne sait pas encore comment le vaccin pourrait déclencher VIPIT, et tout le monde ne pense pas que l’affaire est close. «C’est intrigant, mais je ne suis pas entièrement convaincu», déclare Robert Brodsky, hématologue à l’Université Johns Hopkins. AstraZeneca, quant à lui, n’a pas directement répondu aux rapports de la rare constellation de symptômes, sauf pour dire qu’ils ne sont apparus dans aucun des essais cliniques de la société.

«Les gens travaillent absolument comme des fous dans les coulisses pour apporter plus de clarté», déclare Saskia Middeldorp, interniste vasculaire au Radboud University Medical Center aux Pays-Bas, qui n’est pas d’accord avec l’arrêt temporaire du vaccin car elle dit que les avantages l’emportent clairement sur les risques. .

Un trouble «  très frappant  »

L’histoire de VIPIT a commencé le 27 février, lorsque Sabine Eichinger, hématologue à l’Université de médecine de Vienne, a été confrontée à un patient inhabituel. Une infirmière de 49 ans avait demandé de l’aide dans un hôpital local la veille, souffrant de nausées et de maux d’estomac, et a été transférée à l’hôpital d’Eichinger. Elle avait une faible numération plaquettaire et des tomodensitogrammes ont révélé des thromboses – caillots sanguins – dans les veines de l’abdomen et plus tard dans les artères également. «Nous ne pouvions pas faire grand-chose à ce stade», déclare Eichinger. Le patient est décédé le lendemain.

La combinaison d’une faible numération plaquettaire, ou thrombocytopénie, et de caillots a cependant fait réfléchir Eichinger. «C’est très frappant», dit-elle. Les plaquettes, également connues sous le nom de thrombocytes, aident à former des caillots sanguins, de sorte que de faibles taux entraînent généralement des saignements, pas une coagulation. «On pourrait penser que les plaquettes basses et les thromboses sont vraiment opposées.» Une condition où ils se produisent ensemble est appelée coagulation intravasculaire disséminée, lorsqu’une infection grave, une blessure ou un cancer déclenchent une coagulation si répandue qu’elle utilise toutes les plaquettes, «mais elle n’avait rien de tout cela», dit Eichinger.

La combinaison inhabituelle apparaît également dans la TIH, qui peut survenir chez les patients recevant de l’héparine comme médicament. L’héparine se lie à une protéine appelée facteur plaquettaire 4 (PF4), formant un complexe. Pour des raisons inconnues, certaines personnes produisent des anticorps contre le complexe, déclenchant une réaction de coagulation incontrôlable. La patiente d’Eichinger n’avait pas reçu d’héparine, mais elle avait reçu une injection du vaccin AstraZeneca 5 jours avant le début de ses symptômes. «Je pensais que c’était peut-être une sorte de réaction immunitaire», dit Eichinger.

Elle a contacté Greinacher, qui avait étudié HIT pendant des décennies. «Ensuite, les choses ont commencé à se produire rapidement», dit-elle, alors que plusieurs pays ont répondu aux rapports de coagulation en suspendant l’utilisation du vaccin AstraZeneca.

Greinacher dit qu’il a contacté d’autres collègues qui avaient étudié la TIH au Canada et en Allemagne et a demandé au Paul Ehrlich Institute (PEI), qui supervise la sécurité des vaccins en Allemagne, s’ils avaient vu des cas. Ils avaient. L’Île-du-Prince-Édouard a également recommandé à l’Allemagne de suspendre l’utilisation du vaccin et a demandé à Greinacher de l’aider à enquêter. Il a bientôt reçu des échantillons de sang de huit patients supplémentaires. Tous avaient à la fois de faibles plaquettes et une coagulation inhabituelle, dit-il. Dans quatre échantillons, les chercheurs ont également trouvé des preuves d’anticorps contre PF4, une caractéristique de HIT. Lui et ses collègues vérifient maintenant si d’autres vaccinés et anciens patients COVID-19 ont des anticorps similaires.

Les gens travaillent absolument comme des fous dans les coulisses pour apporter plus de clarté.

Brodsky dit qu’il n’est pas clair si VIPIT explique tous les cas. Il admet que les anticorps PF4 et la coagulation observés chez les patients ressemblent à la TIH, mais le lien n’a pas été prouvé, dit-il: «Je suis convaincu que ces patients ont des anticorps anti-facteur 4 plaquettaire, au moins quatre d’entre eux. Mais je ne suis pas convaincu que ces… anticorps expliquent la thrombocytopénie ou la coagulation.

État traitable

Greinacher convient de la nécessité de disposer de plus de données. Mais il dit qu’il est crucial d’alerter les médecins sur la complication potentielle. Lorsqu’elle est reconnue à temps, la TIH peut être traitée avec des immunoglobulines – des anticorps non spécifiques provenant de donneurs de sang – qui aident à freiner l’activation des plaquettes. Les anticoagulants sans héparine peuvent aider à dissoudre les caillots. VIPIT devrait être traité de la même manière, dit-il. Dans au moins un cas, dit Greinacher, un médecin a demandé l’avis du groupe et le patient s’est rétabli. La Société allemande pour l’étude de la thrombose et de l’hémostase, dont Greinacher est membre, a émis un ensemble de recommandations pour le diagnostic et le traitement du VIPIT. Greinacher dit qu’il a également été en contact avec des représentants de la sécurité chez AstraZeneca.

Nigel Key, hématologue à l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill, convient de la nécessité d’alerter les médecins. «Il est peut-être trop difficile à ce stade de s’attendre à ce qu’il y ait un mécanisme moléculaire très détaillé», dit-il, mais les conseils aux médecins susceptibles de rencontrer des patients sont cruciaux.

Brodsky et Key disent que les cas sont suffisamment frappants pour représenter probablement un véritable effet secondaire. «Je pense que le vaccin est généralement sûr. Je pense que les avantages l’emportent probablement sur le risque pour une population générale », dit Brodsky. «Mais ces cas soulèvent des inquiétudes quant au fait que ce vaccin est potentiellement mortel chez un petit sous-ensemble de patients.»

Les scientifiques s’efforcent maintenant de comprendre la taille de ce sous-ensemble et qui en fait partie. Jusqu’à présent, la plupart des cas ont été observés chez des femmes de moins de 65 ans. Mais cela pourrait être dû à la population vaccinée: de nombreux pays n’utilisaient initialement AstraZeneca que chez des personnes de moins de 65 ans car les premiers essais cliniques incluaient peu de receveurs plus âgés. Cela signifie que le vaccin a été utilisé dans des groupes prioritaires tels que les agents de santé et les enseignants, dont la majorité sont des femmes. En Norvège, par exemple, 78% des doses d’AstraZeneca sont allées aux femmes, explique Sara Viksmoen Watle, médecin-chef à l’Institut norvégien de la santé publique. Le Royaume-Uni, cependant, a utilisé le vaccin en premier chez les personnes âgées, ce qui peut expliquer pourquoi moins d’événements de coagulation inhabituels y ont été repérés.

Les données de la Norvège – dont les registres sanitaires étendus facilitent ce type de recherche – suggèrent que l’infection antérieure au COVID-19 ne prédispose pas les vaccinés à une réaction grave, dit Watle. Alerter les cliniciens aidera à faire en sorte que moins de cas ne soient pas analysés, explique Key. Une base de données mondiale des cas peut également être utile.

De nombreux pays acceptent pour l’instant le risque que l’AstraZeneca peut comporter, mais plusieurs ont limité son utilisation aux personnes les plus à risque de mourir du COVID-19: les personnes âgées de 55 ans ou plus en France, 65 ans ou plus en Suède. et en Finlande, et 70 ans ou plus en Islande. Cette approche a du sens, déclare Sandra Ciesek, virologue à l’Université Goethe de Francfort. «L’argument que je continue d’entendre est que le rapport bénéfice / risque est toujours positif. Mais nous n’avons pas qu’un seul vaccin, nous en avons plusieurs. Donc, restreindre le vaccin AstraZeneca aux personnes âgées a du sens pour moi, et cela ne gaspille aucune dose. »

Le Danemark et la Norvège attendent plus de données. La Norvège, qui a administré le vaccin AstraZeneca à 130 000 personnes de moins de 65 ans, a signalé cinq patients qui avaient un faible taux de plaquettes, une hémorragie et des thromboses généralisées, dont trois sont décédés. Cela représente environ un cas sur 25 000 vaccinés, «un nombre élevé avec un résultat très critique chez de jeunes individus auparavant en bonne santé», dit Watle. Le pays espère prendre une décision sur le vaccin dans les 3 semaines. Il peut se permettre de retarder: COVID -19 cas sont relativement faibles et AstraZeneca délivre si peu de doses que la pause prolongée ne fera pas une grande différence à court terme.

Middeldorp dit qu’elle s’attend à plus de clarté après la réunion de lundi du groupe d’experts de l’EMA, qui comprend des experts de la coagulation, des neurologues, des virologues, des immunologistes et des épidémiologistes. L’agence dit qu’elle publiera une mise à jour sur le vaccin lors de la prochaine réunion de son comité de sécurité, qui se tiendra du 6 au 9 avril. Idéalement, cette réunion aidera à clarifier à quelle fréquence la maladie survient et si le risque varie selon l’âge ou le sexe, dit Middeldorp. Le monde a besoin du vaccin d’AstraZeneca, dit-elle, mais cela signifie qu’il est essentiel de bien comprendre ses avantages et ses risques.