Technologie de reproduction assistée et santé cardiométabolique à long terme de la progéniture

Citation: Ma RCW, Ng NYH, Cheung LP (2021) Technologie de reproduction assistée et santé cardiométabolique à long terme chez la progéniture. PLoS Med 18(9) : e1003724. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003724

Publié : 7 septembre 2021

Droits d’auteur: © 2021 Ma et al. Il s’agit d’un article en libre accès distribué selon les termes de la licence d’attribution Creative Commons, qui permet une utilisation, une distribution et une reproduction sans restriction sur tout support, à condition que l’auteur et la source d’origine soient crédités.

Le financement: Le RCWM reconnaît le soutien du Research Grants Council (RGC) Research Impact Fund (R4012-18), du RGC General Research Fund (Réf. 14118718) et de la Fondation Croucher. NYHN reconnaît le soutien d’une bourse postdoctorale RGC.

Intérêts concurrents : J’ai lu la politique de la revue et les auteurs de ce manuscrit ont les intérêts concurrents suivants : RCWM est membre du comité éditorial de PLOS Medicine. Le RCWM a reçu des subventions de recherche pour des essais cliniques d’AstraZeneca, Bayer, MSD, Novo Nordisk, Sanofi, Tricida Inc. et des honoraires pour des conseils ou des conférences d’AstraZeneca et de Boehringer Ingelheim, tous utilisés pour soutenir la recherche sur le diabète à l’Université chinoise de Hong Kong.

Abréviations :
ART, technologie de reproduction assistée; CoNARTaS, Comité de l’ART nordique et de la sécurité ; MCV, maladie cardiovasculaire; DOHaD, Origines développementales de la santé et de la maladie ; RCIU, restriction de croissance intra-utérine; FIV, fécondation in vitro; SC, conception spontanée ; DT2, diabète de type 2

Depuis la naissance du premier bébé à l’aide de la fécondation in vitro (FIV) en juillet 1978, plus de 9 millions d’enfants sont nés depuis par FIV ou d’autres technologies de reproduction assistée (ART). D’après un rapport couvrant environ les 2/3 de l’activité mondiale du TAR, il a été estimé que plus de 4,4 millions de cycles de TAR ont été initiés entre 2008 et 2010, ce qui a entraîné 1,14 million de naissances au cours de cette période. [1]. De 1997 à 2016, le nombre de traitements antirétroviraux enregistrés a augmenté de 5,3 fois en Europe, de 4,6 fois aux États-Unis d’Amérique et de 3,0 fois en Australie et en Nouvelle-Zélande [1]. Dans une étude d’accompagnement en PLOS Médecine, Emma Norrman et ses collègues abordent la santé des bébés nés après le TAR [2].

Bien qu’initialement rencontré un scepticisme et une controverse considérables, le grand nombre de bébés en bonne santé nés au cours des 4 dernières décennies témoigne du succès et de la sécurité de la FIV, qui a transformé la vie de nombreux couples et familles. Néanmoins, étant donné l’appréciation de l’hypothèse des origines du développement de la santé et de la maladie (DOHaD), qui postule que les insultes pendant les périodes critiques du développement (y compris in utero ou au début de la vie) peuvent modifier le phénotype d’un individu et altérer le risque de maladie à l’âge adulte, comme ainsi que la démonstration précédente de changements épigénétiques potentiels suite à la TAR, il y a eu un regain d’intérêt pour les effets potentiels à long terme de la TAR sur la santé de la progéniture [3]. Dans une vaste étude de cohorte rétrospective basée sur la population nordique de tous les enfants nés après un TAR entre 1982 et 2007, il n’y a pas eu d’augmentation significative des taux globaux de cancer chez les enfants nés après un TAR, par rapport aux enfants nés après une conception spontanée (SC) [4]. Des questions ont également été soulevées sur la santé cardiovasculaire à long terme de la progéniture née après le TAR, car plusieurs mécanismes ont été postulés pour contribuer potentiellement à une altération de la santé cardiovasculaire, notamment des conditions de culture sous-optimales, des changements épigénétiques induits par le TAR, ainsi que des effets indirects par poids de naissance, contribuant ainsi à altérer le phénotype cardiovasculaire [5] (Fig. 1). Une revue systématique et une méta-analyse n’ont montré aucune preuve d’un risque cardiovasculaire accru ou de diabète chez les femmes suivant un TAR, bien qu’il y ait eu comparativement moins de données pour traiter le risque pour la progéniture [6]. Conformément à une récente revue systématique et méta-analyse [7], de petites études antérieures ont révélé une augmentation de l’adiposité, du risque cardiométabolique et de la pression artérielle chez les enfants nés après un traitement antirétroviral, potentiellement en raison d’une altération de l’expression des gènes [8,9]. Cependant, des problèmes concernant les biais de sélection potentiels ont été soulevés pour les petites études incluses.

Fig. 1. Une perspective DOHaD sur la relation potentielle entre le TAR et le risque ultérieur de DT2 et de MCV.

Le lien putatif est mis en évidence par le contour en pointillé. ART, technologie de reproduction assistée; MCV, maladie cardiovasculaire; DOHaD, Origines développementales de la santé et de la maladie ; perturbateurs endocriniens, substances chimiques perturbatrices du système endocrinien ; DG, diabète gestationnel ; ICSI, injection intracytoplasmique de spermatozoïdes ; FIV, fécondation in vitro; ARNnc, ARN non codant ; SOPK, syndrome des ovaires polykystiques ; DT2, diabète de type 2. (adapté avec la permission de Ma et ses collègues [13]).

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003724.g001

Norrman et ses collègues ont mené une vaste étude basée sur la population de la cohorte du Committee of Nordic ART and Safety (CoNARTaS), qui comprenait toutes les personnes nées en Norvège, en Suède, en Finlande et au Danemark entre 1984 et 2015, dont 122 429 enfants nés après le TAR, et plus de 7,5 millions d’enfants nés après une SC, pour étudier le risque de maladie cardiovasculaire (MCV), de diabète et d’obésité après un TAR par rapport à la SC. La progéniture a été suivie pendant 8,6 ans en moyenne chez les enfants nés après TAR et 14,0 ans pour les enfants nés après SC. Bien que les taux bruts de MCV et de diabète de type 2 (DT2) étaient plus élevés chez les enfants nés après un TAR, il n’y avait pas de différence significative dans les taux après ajustement pour les facteurs de confusion mesurés. L’étude a noté une augmentation significative du risque d’obésité chez les enfants nés sous TAR, même si le risque était modeste, avec un HR ajusté de 1,14 (IC 1,06 à 1,23, p = 0,001). La conception de l’étude signifiait également qu’elle ne pouvait pas déterminer si un risque accru chez la progéniture pouvait être lié à des causes maternelles d’infertilité (telles que le syndrome des ovaires polykystiques), plutôt qu’à l’ART. Contrairement à la revue systématique précédente qui suggérait une augmentation significative des facteurs de risque cardiométaboliques chez les enfants sous TAR, les auteurs ont conclu que les résultats cardiométaboliques chez les enfants sous TAR sont, en général, rassurants. Cependant, d’autres études avec un suivi plus long sont nécessaires.

L’étude a fourni des données sur les résultats à moyen terme indispensables abordant cette question importante du risque cardiométabolique à long terme chez les enfants nés après un TAR. En combinant des registres nordiques de haute qualité, Norrman et ses collègues ont été en mesure de créer une cohorte unique d’enfants sous TAR afin de comparer leur risque de santé cardiovasculaire avec les enfants nés après une SC. Une telle conception basée sur la population a fourni un taux de couverture élevé et une validité élevée, de sorte que les données manquantes et le risque de biais de sélection peuvent être minimisés. Cependant, l’étude présentait certaines limites notables, notamment la période de suivi relativement courte, en particulier chez les enfants nés sous TAR. Le nombre de résultats cliniques d’intérêt était limité, limitant ainsi la puissance statistique pour détecter les différences dans les résultats. Bien que l’utilisation de registres nationaux ait minimisé tout risque de biais de sélection, les définitions des résultats étaient basées sur la fréquentation des patients hospitalisés et ambulatoires et peuvent être associées à un certain biais de détermination, en particulier en ce qui concerne la capture des résultats de l’obésité. Il existe également une proportion significative d’IMC maternel, de caractéristiques paternelles ou d’autres covariables manquants, ce qui a limité les analyses. Un autre point important à noter est que l’impact des différents facteurs de TAR sur la santé de la progéniture n’a pas été abordé. Au fil des ans, les pratiques et les technologies de TAR ont continué d’évoluer, par exemple, l’utilisation croissante de la congélation des ovocytes et de la biopsie d’embryons pour les tests génétiques et le passage de la congélation lente à la méthode de vitrification pour la congélation des gamètes ou des embryons. Il a été démontré que les bébés singletons conçus à partir de transferts d’embryons frais de FIV sont associés à des risques accrus d’insuffisance pondérale à la naissance et d’accouchement prématuré, tandis que le TAR impliquant des embryons congelés est associé à une incidence plus élevée de gros bébés, de macrosomie et de troubles hypertensifs de la grossesse. [10]. Inversement, l’insuffisance pondérale à la naissance, le retard de croissance intra-utérin (RCIU) ainsi que la macrosomie ont été associés à un risque accru de DT2 et de MCV ultérieurs. [11]. Ces résultats différentiels illustrent que les différentes techniques de TAR peuvent avoir des profils d’innocuité différents et exercer des impacts différents sur la santé à long terme de la progéniture. Il convient de noter que l’étude de Norrman et de ses collègues comprenait relativement peu de naissances à partir d’embryons congelés, et celles-ci n’ont pas été comparées aux naissances par SC pour un risque ultérieur de diabète ou de MCV.

Cette étude importante met en évidence certains des défis liés à la détermination des effets à long terme du TAR, ou d’autres expositions au début de la vie, d’ailleurs. L’établissement de registres ART comprenant les facteurs d’exposition importants peut être un élément important pour la voie à suivre, en particulier compte tenu du suivi à long terme requis. Il existe des défis importants, notamment ceux liés à la confidentialité, mais aussi les protocoles de traitement de plus en plus diversifiés et complexes, ainsi que les technologies innovantes, qui peuvent être associées à différents résultats à long terme. Il existe actuellement une compréhension limitée des résultats à long terme de certaines de ces nouvelles techniques. Il existe également de nouveaux défis compte tenu de la mondialisation de la prestation des soins de santé, avec l’augmentation des soins de reproduction transfrontaliers [12]. La cryoconservation croissante des gamètes, des tissus gonadiques et des embryons posera de nouveaux défis pour le suivi des résultats des naissances sous TAR. Davantage d’études à long terme basées sur la population sont justifiées, et la mise en place de l’infrastructure qui faciliterait le couplage anonyme des registres de TAR, des registres de naissance avec les registres nationaux du diabète et d’autres maladies qui facilitent le suivi de la santé à long terme peut être une voie à suivre. Néanmoins, étant donné les sensibilités entourant les données concernées, de telles analyses peuvent être difficiles à effectuer dans certaines régions, et les analyses basées sur la population, dans la mesure du possible, continueront de fournir des données indispensables à cette discussion.