Pfizer a remporté la course aux vaccins. Y avait-il un inconvénient ?
L’arrivée de la variante Delta cet été a porté un coup à l’ensemble de l’arsenal de coronavirus du pays, mais son impact sur le champion de la course aux vaccins de l’année dernière, Pfizer, a été particulièrement humiliant. Comparé au vaccin concurrent de Moderna, le vaccin de Pfizer semble induire la moitié de la quantité d’anticorps anti-virus et est associé à près de deux fois plus d’infections percées, selon deux études récentes. Les injections de Pfizer restent très protectrices contre l’hospitalisation, mais les derniers chiffres du CDC suggèrent que leur efficacité est passée de 87% à 80% pendant la vague Delta, tandis que celle des injections de Moderna reste dans les années 90.
Bien que Pfizer ait maintenant vendu aux autorités du monde entier le besoin imminent de troisièmes vaccins pour lutter contre le déclin de l’immunité, la société ne pense pas que son vaccin, d’une valeur de plus de 30 milliards de dollars pour son résultat net, soit inférieur de quelque manière que ce soit à ses concurrents. Après tout, les destinataires des injections de Moderna pourraient également avoir besoin d’un rappel. « Toutes les preuves du monde réel doivent être prises avec prudence », m’a récemment dit le directeur scientifique de Pfizer, Mikael Dolsten. « Il est très difficile de comparer deux interventions très efficaces. D’autres experts voient l’évidence d’une différence, même minime, commencer à croître. Shane Crotty, chercheur à l’Institut d’immunologie de La Jolla, m’a dit qu’après avoir examiné certaines des données récentes, il est allé vérifier son propre carnet de vaccination et a été ravi de trouver Moderna qui y figure. Est-il possible que Pfizer, dans son sprint total pour mettre sur le marché le tout premier vaccin à ARNm humain, ait fini par fournir le deuxième meilleur produit ?
En rapportant mon prochain livre sur la course au vaccin COVID-19, je n’ai jamais eu l’impression que Pfizer avait coupé des coins inutiles, mais je savais que l’histoire pour toutes les entreprises avait été une histoire de compromis, de prise des décisions les moins mauvaises en le temps le plus court possible. La première décision de Pfizer, début 2020, a été de ne rien faire. En janvier de cette année-là, la société a refusé une chance d’aider son partenaire allemand, BioNTech, à développer un vaccin à ARNm pour la maladie à coronavirus émergente, estimant que l’épidémie s’éteindrait d’elle-même, comme le font de nombreuses épidémies de ce type. Au moment où les deux sociétés ont uni leurs forces en mars, un produit concurrent, développé par Moderna et les National Institutes of Health, avait déjà été donné aux premiers participants à un essai de sécurité de phase 1. L’opération Warp Speed, un effort conjoint du ministère de la Santé et des Services sociaux et du ministère de la Défense, a commencé à se réunir le mois suivant et a promis aux sociétés pharmaceutiques des milliards de dollars pour financer la fabrication de vaccins avant même qu’aucun ne se soit avéré efficace à grande échelle. essais de phase 3 à grande échelle.
Au terme de ces investissements, toute entreprise recevant de l’argent de Warp Speed devrait planifier ses essais cliniques de phase 3 avec la contribution de scientifiques du NIH et d’autres agences. J’ai vite appris que ces négociations étaient souvent litigieuses et parfois longues. Moderna a été contraint de repousser la date de début de son essai de phase 3 de plusieurs semaines, du 9 juillet au 27 juillet, en raison des changements de protocole exigés par l’équipe Warp Speed. Pfizer, en revanche, essayait de rattraper son retard et a décidé qu’il ne voulait pas être paralysé par la bureaucratie gouvernementale. Au lieu de cela, il a investi 2 milliards de dollars dans ses propres efforts de développement et a refusé les documents Warp Speed.
Agir rapidement signifiait naviguer dans des incertitudes importantes. Le dosage était un problème particulièrement difficile, et les perspectives de production d’un médicament ou d’un vaccin à base d’ARNm réussi dépendaient de sa réussite. Une dose plus faible serait plus facile à fabriquer et moins susceptible de produire des effets secondaires. Dans le même temps, il n’avait pas été démontré que les précédents vaccins expérimentaux à ARNm induisaient le type d’immunité cellulaire durable que l’on pouvait obtenir à partir, disons, d’un vaccin à vecteur adénoviral, tel que celui de Johnson & Johnson. En 2019, Moderna a publié les données d’un essai de phase 1 de deux vaccins contre la grippe aviaire à base d’ARNm : les résultats avaient semblé solides au cours du premier ou des deux premiers mois, mais les niveaux d’anticorps sont revenus au niveau de référence au sixième mois. Les deux doses de ces vaccins n’avaient été espacées que de trois semaines, ce qui a peut-être limité la mémoire immunitaire de l’organisme. John Mascola, le chef du Centre de recherche sur les vaccins du NIH, m’a dit que la durabilité allait être une grande inconnue avec tous les vaccins COVID-19, et l’équipe de Moderna « voulait être conservatrice » en sélectionnant des doses suffisamment importantes et espacer ces doses à quatre semaines. Ils savaient, grâce à des essais préliminaires, qu’avec seulement 25 microgrammes, la réponse immunitaire diminuait d’un quart après un mois. Une dose de 250 microgrammes semblait trop élevée. En fin de compte, ils se sont installés sur 100 microgrammes.
Entre-temps, Pfizer et BioNTech s’efforçaient toujours de choisir parmi quatre candidats vaccins à ARNm possibles. Au début, le favori interne de l’équipe scientifique était un nommé BNT162b1, qui consistait en un simple fragment de la protéine de pointe du coronavirus, connue sous le nom de domaine de liaison au récepteur. (Moderna utilisait la pointe complète pour son vaccin.) Comme ce fut le cas pour Moderna, l’équipe Pfizer-BioNTech a dû déterminer la bonne dose. Au cours des essais de phase 1 en Allemagne et aux États-Unis, les sociétés avaient testé ce candidat à des doses de 10, 20, 30 et 100 microgrammes, injectées à des volontaires à seulement trois semaines d’intervalle, contre quatre pour Moderna. La dose la plus élevée a produit des effets secondaires si graves, notamment de la fièvre et des frissons, qu’elle a été retirée de l’essai. C’est ce que les fabricants de vaccins appellent une réaction « à chaud », et c’est quelque chose que l’équipe de Dolsten voulait éviter.
Ensuite, Pfizer et BioNTech ont testé leur propre version du vaccin à pointes pleine longueur, BNT162b2, cette fois jusqu’à seulement 30 microgrammes. Étant donné que la séquence du gène de la pointe pleine longueur était environ cinq fois plus longue que celle du fragment, chaque microgramme de vaccin contenait un cinquième du nombre de copies. Il était immédiatement évident que les effets secondaires étaient moins intenses en conséquence, mais la réponse des anticorps pourrait également être plus faible. Cela prendrait plusieurs semaines à évaluer – et le temps tournait.
Dolsten a déclaré que lors d’une réunion virtuelle le 24 juillet 2020, il a déclaré à l’équipe qu’il était temps de prendre une décision finale sur le candidat et la dose s’ils devaient avoir le moindre espoir de déployer un vaccin à l’automne, lorsque COVID on s’attendait à ce que les cas augmentent. Quelques jours plus tôt, Pfizer avait finalisé un accord d’achat avec Operation Warp Speed. Si son vaccin recevait une autorisation d’utilisation d’urgence de la Food and Drug Administration, le gouvernement américain paierait à l’entreprise environ 20 dollars pour chacune des 100 millions de doses. Et si Pfizer atteignait la ligne d’arrivée avant que ses concurrents de Warp Speed ne livrent les doses promises, le gouvernement serait plus susceptible d’exercer une option d’achat, bloquant jusqu’à 500 millions de doses supplémentaires.
Moderna avait maintenant publié ses données sur les anticorps, et l’essai de la société avec une dose de 100 microgrammes devait commencer d’un jour à l’autre. Selon Dolsten, le dilemme pour les scientifiques de Pfizer était qu’ils disposaient encore de plus de données humaines sur leur premier candidat (le fragment) que sur leur second (la pointe pleine longueur). Les deux candidats semblaient comparables, mais l’équipe ne savait toujours pas quelle quantité de réponse immunitaire le pic de pleine longueur produirait chez les sujets âgés les plus vulnérables. Ces premiers points de données ne révéleraient pas la durabilité de la réponse, simplement si elle était comparable à celle observée chez les personnes qui s’étaient remises du COVID. Attendre quelques semaines pour ces données (et éventuellement ajouter une dose plus élevée ou modifier l’espacement des doses), comme on pourrait le faire pendant un processus de développement de vaccin plus détendu, était hors de question.
Bien que Dolsten m’ait dit que Pfizer ne regardait pas nécessairement par-dessus son épaule, un tel retard aurait certainement ramené son essai d’efficacité de phase 3 sur une chronologie semblable à celle d’AstraZeneca ou de Johnson & Johnson. À la fin de la réunion, le PDG de Dolsten et Pfizer, Albert Bourla, avait persuadé l’équipe du vaccin de suivre l’exemple de Moderna et de faire avancer la séquence complète, mais à la dose inférieure de Pfizer de 30 microgrammes. Cela donnerait probablement au vaccin de Pfizer un profil plus sûr en termes d’effets secondaires. Il serait également moins cher et plus facile à fabriquer, bien que Dolsten ait déclaré que l’équipe scientifique n’en avait pas tenu compte dans sa décision.
Deux mois après le début de l’essai d’efficacité de Pfizer, début octobre, l’équipe se penchait toujours sur les données sur les anticorps provenant des sujets âgés de l’étude de dosage. Mesurer l’efficacité du vaccin consisterait à comparer le nombre d’infections symptomatiques dans le groupe vacciné avec celles du groupe placebo. Moderna et les autres sociétés de Warp Speed ont donné à leurs propres vaccins deux semaines complètes pour protéger une personne après la deuxième dose avant que toute infection percée ne soit imputée à elle. Dans le cadre du protocole au rythme plus agressif de Pfizer, cependant, les percées seraient comptabilisées sept jours seulement après la deuxième dose. Il semblait maintenant probable que la réponse anticorps chez les personnes âgées n’aurait pas atteint son apogée à ce stade, bien que personne ne sache avec certitude à quel point elle devait être élevée pour se protéger contre l’infection. À la demande de Pfizer, la FDA a fait une rare allocation, acceptant de laisser l’entreprise ajouter une mesure de repli à son plan d’analyse statistique, notant le vaccin à 14 jours, comme les autres entreprises.
En fin de compte, ce changement de dernière minute n’a pas affecté le résultat final, car le vaccin s’est avéré avoir une efficacité de plus de 90% pour prévenir les infections symptomatiques au COVID seulement 11 jours après le première dose. La FDA lui a accordé une autorisation d’urgence le 11 décembre 2020. En tant que premier vaccin COVID-19 sur le marché, les injections de Pfizer ont été déployées dans des maisons de retraite et des résidences pour personnes âgées durement touchées, aux États-Unis et dans le monde. Pfizer est rapidement devenu le «vaccin hot-person», s’emparant de la plus grande part de marché dans les pays qui pouvaient se le permettre.
Ce que personne n’aurait pu prédire à l’époque, c’était à quel point le statut éphémère de Pfizer en tête du peloton se révélerait. Les essais de phase 3 du vaccin à ARNm de Moderna ont produit des chiffres d’efficacité très similaires; le seul indice de différence était que le tir plus puissant de Moderna produisait plus de plaintes de fièvre et de maux de tête. En effet, jusqu’à la sortie des dernières études observationnelles, la plupart des scientifiques pensaient que les deux vaccins étaient équivalents en termes d’efficacité dans le monde réel. « Il est surprenant que cet énorme groupe de patients ait déjà besoin d’une nouvelle dose de Pfizer », déclare Deborah Steensels, microbiologiste à l’hôpital East Limburg, à Genk, en Belgique, qui a dirigé la récente étude comparant les niveaux d’anticorps générés par les deux vaccins. Si les personnes âgées qui ont reçu le vaccin Pfizer avaient reçu Moderna à la place, note-t-elle, « nous aurions pu avoir un impact sur la durée de la protection ».
Shane Crotty, l’immunologiste, a déclaré que le dosage de Pfizer n’était peut-être pas le choix optimal pour la durabilité de la réponse immunitaire d’un individu, mais cela ne signifie pas que c’était la mauvaise décision pour la santé publique. « Le processus de décision concernait en grande partie ce qui était le plus rapide pour vacciner les gens et réussir », a-t-il déclaré. Il y avait clairement des avantages à étendre l’approvisionnement limité en ARNm pendant une pandémie. Trois doses de Pfizer, à 30 microgrammes chacune, représentent toujours moins de matière qu’une seule dose de 100 microgrammes de Moderna. Cela signifie plus de vies sauvées pour chaque gouttelette de vaccin. En effet, Moderna a peut-être commis une erreur dans l’autre sens : la société a maintenant demandé à la FDA d’envisager une demi-dose pour son propre rappel potentiel.
Quant à Dolsten de Pfizer, il n’a aucun doute sur le chemin parcouru par son entreprise en juillet dernier. « De toute évidence, vous pouvez aller avec une dose plus chaude », a-t-il déclaré. « Vous pouvez obtenir une réponse immunitaire légèrement plus élevée, elle peut durer plus longtemps, mais ce n’est pas la bonne chose à faire pour un médicament ou un vaccin. » Il a insisté sur le fait que l’entreprise n’était jamais en course contre Moderna; c’était juste une course contre le virus. « Si je pouvais revivre ce moment », m’a-t-il dit, « je suis absolument certain que c’était la bonne décision. »