Nouvelle cible de traitement pour le cancer de la moelle osseuse
Le myélome multiple est un cancer qui affecte les « plasmocytes », un type de cellule immunitaire présent dans la moelle osseuse. Ce cancer peut affaiblir le système immunitaire, causer des dommages aux reins et affaiblir les os, ce qui peut entraîner des fractures. Les taux de survie moyens se sont considérablement améliorés grâce aux nouvelles options de traitement. Ceux-ci comprennent le lénalidomide et le pomalidomide, des médicaments qui réussissent souvent à forcer le cancer à entrer en rémission. Dans presque tous les cas, cependant, le cancer deviendra de moins en moins sensible à ces médicaments, ce qui signifie qu’il développera une résistance aux médicaments. Lorsque la croissance du cancer reprend finalement malgré le traitement, le pronostic du patient est sombre.
En utilisant les dernières améliorations d’une méthode connue sous le nom de protéomique, une équipe interdisciplinaire de chercheurs à Berlin a pu décoder un mécanisme jusque-là inconnu qui peut provoquer ce type de rechute. « Nous avons pu montrer que la production de CDK6, un régulateur du cycle cellulaire favorisant la division cellulaire, est particulièrement élevée une fois que le cancer est devenu résistant au traitement », explique l’un des deux co-responsables de l’étude, le professeur Jan Krönke de le Département d’hématologie, d’oncologie et d’immunologie du cancer sur le campus Benjamin Franklin. « Sur la base de nos données, nous pensons que l’inhibition de CDK6 pourrait représenter une nouvelle approche thérapeutique dans le myélome multiple récidivant. »
Malgré des études approfondies sur le séquençage de l’ADN, la résistance au traitement dans le myélome multiple n’a que rarement été liée à des changements au niveau génétique, tels que des mutations ou des délétions de gènes. « Cela suggère que les changements qui se produisent au sein de la cellule cancéreuse et qui expliqueraient cette rechute doivent avoir lieu à un niveau différent », explique le deuxième co-responsable de l’étude, le Dr Philipp Mertins, un chercheur du MDC qui dirige la plate-forme de protéomique à la fois au MDC et la BIH. Il poursuit : « Le potentiel de croissance des cellules cancéreuses peut également faire l’objet de divers moyens de contrôle au niveau protéique. Ici, nous avons observé ce type d’effet par rapport à la protéine CDK6. Les chercheurs ont utilisé une technologie de spectrométrie de masse de pointe afin d’établir si les changements au niveau des protéines sont responsables de la résistance du cancer au traitement. En utilisant à la fois des échantillons pré et post-rechute de patients atteints de myélome multiple, les chercheurs ont pu quantifier plus de 6 000 protéines différentes.
En comparant les cellules cancéreuses collectées avant et après la rechute, les chercheurs ont découvert qu’une gamme de protéines était présente à des concentrations plus élevées ou plus faibles après la rechute. À l’aide d’analyses statistiques et bioninformatiques, les chercheurs ont pu retracer la majorité de ces effets à une seule protéine : la kinase cycline-dépendante 6, ou CDK6, une enzyme qui contrôle l’entrée de la cellule dans la phase de division cellulaire du cycle cellulaire.
Dans un premier temps, les chercheurs ont utilisé des cultures cellulaires pour démontrer que CDK6 joue un rôle clé dans le développement de la résistance au traitement dans le myélome multiple. « Lorsque nous avons artificiellement augmenté la quantité de CDK6 présente dans les cellules de myélome en culture, elles ont perdu leur sensibilité aux médicaments lénalidomide et pomalidomide », explique la première auteure de l’étude, Dora Ng, chercheuse au Département d’hématologie, d’oncologie et d’immunologie du cancer sur le campus. Benjamin Franklin. Elle ajoute : « Cependant, lorsque nous avons également ajouté un inhibiteur de CDK6, les médicaments sont redevenus efficaces et les cellules cancéreuses sont mortes. Cela montre que l’inhibition de CDK6 permet au moins une inversion partielle de la résistance au traitement des cellules myélomateuses.
Les chercheurs ont ensuite pu confirmer cet effet dans un modèle animal, où l’association du pomalidomide avec un inhibiteur de CDK6 a considérablement amélioré les chances de survie. « Ces données suggèrent que les patients atteints de myélome multiple résistant au traitement peuvent également bénéficier de l’ajout d’inhibiteurs de CDK6 », déclare le professeur Krönke, chercheur au centre de recherche translationnelle du German Cancer Consortium (DKTK) à Berlin, qui est financé via le DFGdu programme Emmy Noether. « D’autres études seront nécessaires pour tester cette hypothèse. Un avantage est que certains inhibiteurs de CDK6 ont déjà été autorisés pour une utilisation dans le traitement du cancer du sein.
Le deuxième premier auteur de l’étude, le Dr Evelyn Ramberger, était responsable de la réalisation des analyses de protéines du projet. Postdoctorante à la Charité et à la plateforme de protéomique MDC/BIH, elle est convaincue que la technologie présente d’énormes avantages pour le domaine de la recherche sur le cancer : « Nous voulons continuer à poursuivre cette nouvelle approche consistant à utiliser des analyses de protéines modernes et complètes pour étudier les tissus cancéreux – dans le myélome multiple et d’autres cancers. Nous espérons que cela dévoilera d’autres cibles de traitement et biomarqueurs à utiliser dans la médecine personnalisée du cancer », dit-elle.
Référence: Ng YLD, Ramberger E, Bohl SR, et al. Le profilage protéomique révèle la régulation à la hausse de CDK6 comme mécanisme de résistance ciblable pour le lénalidomide dans le myélome multiple. Nat Commun. 2022;13:1009. doi : 10.1038/s41467-022-28515-1
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