Lutter contre la résistance aux antimicrobiens: la pandémie invisible

Alors que les cas de COVID-19 commencent à reculer en raison de la combinaison de directives de santé publique et de nouvelles contre-mesures médicales, les responsables de la santé devront changer de vitesse pour faire face à la pandémie qui les attend: la résistance aux antimicrobiens (RAM). Près de trois millions de cas et plus de 35 000 décès aux États-Unis sont attribués chaque année à des infections résistantes aux médicaments. Malheureusement, la pandémie menace de renverser les progrès récents dans la lutte contre la résistance aux antimicrobiens. De nouvelles preuves sur les Américains hospitalisés pour COVID-19 entre février et juillet 2020 indiquent que plus de la moitié des patients ont reçu au moins un et plus d’un tiers des patients ont reçu plusieurs antimicrobiens. Ces taux élevés de prescription d’antimicrobiens sont en désaccord avec le faible taux de pneumonie bactérienne associée (20 pour cent). L’analyse des dossiers de santé électroniques indique que 82% de ces ordonnances ont été ordonnées à l’admission – et donc potentiellement avant que l’infection ne puisse être confirmée – ce qui va à l’encontre des pratiques de gérance nécessaires pour prévenir la résistance aux antimicrobiens. Des tendances similaires ont été observées dans le monde; par exemple, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a signalé que 75 pour cent des patients atteints de COVID-19 sévère en Europe recevaient des antimicrobiens malgré des taux de coinfection antibactérienne de 15 pour cent.

Comme le COVID-19, le meilleur remède contre la résistance aux antimicrobiens est la prévention, de l’observance du régime à la gestion en passant par l’amélioration de la surveillance des agents pathogènes. Cependant, le fardeau élevé de la morbidité et de la mortalité dans le présent et le risque d’augmentation de la résistance aux médicaments à l’avenir exigent une attention parallèle sur l’élaboration de nouvelles contre-mesures médicales. Pourtant, le pipeline d’innovations antimicrobiennes est depuis longtemps à sec en raison des défaillances du marché, des incitations mal alignées et des obstacles aux essais cliniques. Les responsables de la santé publique ont été confrontés à des défis similaires pour le COVID-19 et se sont appuyés sur des partenariats public-privé sans précédent pour rationaliser la découverte et la fourniture de nouveaux diagnostics, thérapeutiques et vaccins. Dans cet article de blog, nous décrivons comment les structures opérationnelles et réglementaires développées pendant COVID-19 représentent un modèle évolutif pour accélérer l’innovation biomédicale pour la résistance aux antimicrobiens.

Obstacles à l’innovation antibiotique

La rareté des nouveaux médicaments antimicrobiens peut être attribuée à trois problèmes. Premièrement, les chercheurs font face à des obstacles au recrutement de patients dans les essais cliniques. Par exemple, il peut y avoir des populations limitées pour des agents pathogènes spécifiques, et il peut être difficile d’identifier des sites d’essai viables en raison de la variation de la prévalence de l’infection. De même, les antimicrobiens pour les infections pharmacorésistantes sont généralement validés en premier chez les patients gravement malades, pour lesquels le besoin urgent d’initier un traitement empirique après l’identification de l’infection réduit la fenêtre de recrutement. Deuxièmement, le pipeline clinique manque de diversité thérapeutique, la dernière revue de l’OMS indiquant que seuls six des 32 antimicrobiens en développement pour les pathogènes prioritaires sont considérés comme «innovants» (par exemple, nouvelle classe, nouvelle cible). Troisièmement, l’analyse de rentabilisation des nouveaux antimicrobiens – qui sont généralement destinés à être utilisés seulement après l’échec des traitements de première et de deuxième intention – est fondamentalement en contradiction avec le paradigme du remboursement basé sur le volume. Par exemple, la société de biotechnologie Achaogen, qui a reçu près de 150 millions de dollars de financement du gouvernement américain, a déposé son bilan après que son antimicrobien ait enregistré moins de 1 million de dollars de ventes au cours de la première année suivant l’autorisation de mise sur le marché aux États-Unis. Ces échecs commerciaux importants illustrent le désalignement des incitations financières, qui se traduit par une diminution des investissements.

Les décideurs politiques ont cherché à lutter contre la résistance aux antimicrobiens par la législation, les orientations réglementaires et la réforme des paiements. Par exemple, la loi intitulée Generating Antibiotic Incentives Now Act de 2012 a établi la désignation de produit qualifié pour les maladies infectieuses (QIDP), avec près de 150 désignations attribuées et une douzaine d’approbations consécutives accordées au cours des cinq premières années du programme. De même, la Food and Drug Administration (FDA) a finalisé les orientations en 2020 sur la voie de population limitée pour les médicaments antibactériens et antifongiques (LPAD), un corridor réglementaire qui a soutenu l’autorisation de deux antimicrobiens à ce jour. En outre, les Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS) en 2019 ont développé une voie alternative de paiement complémentaire aux nouvelles technologies pour les médicaments antimicrobiens désignés par QIDP (plus tard étendu pour les produits désignés par LPAD) et des codes de coût ajustés pour les infections résistantes aux médicaments. Pourtant, en dépit de ces initiatives, la recherche sur les antimicrobiens continue d’afficher des délais de développement plus longs, des taux de réussite en baisse et un recul du parrainage de l’industrie, illustrant la nécessité d’une réforme systémique.

Leçons de COVID-19

Les défaillances du marché et les défis techniques des antimicrobiens ont été mis en perspective lors de la pandémie COVID-19. Par exemple, la mise au point de vaccins, tels que les médicaments antimicrobiens, n’a généralement pas été priorisée car les systèmes de paiement existants ne saisissent pas pleinement la valeur de santé publique de ces produits. De même, les complexités du traitement du COVID-19, y compris le moment du traitement et la gestion des complications, sont analogues aux défis de la conception d’essais pour les infections pharmacorésistantes. Par conséquent, les investissements fédéraux sans précédent et les nouveaux partenariats public-privé établis pour la pandémie actuelle peuvent fournir un modèle pour accélérer l’innovation antimicrobienne.

Premièrement, l’approche de portefeuille utilisée pour COVID-19 pourrait informer la formation précoce de capital pour les antimicrobiens. Compte tenu de l’exigence de la pandémie, le gouvernement a développé des mécanismes de tri, tels que le portail des candidats cliniques et précliniques COVID-19 des National Institutes of Health (NIH) et le programme d’accélération du traitement des coronavirus de la FDA, pour inventorier les candidats thérapeutiques et accélérer le lancement des essais cliniques. De même, l’opération Warp Speed ​​a financé des candidats-vaccins avec différentes technologies de plate-forme pour augmenter les chances de succès. Les décideurs devraient utiliser ce modèle pour diversifier le développement de médicaments antimicrobiens. Le groupe de travail du gouvernement fédéral sur la lutte contre les bactéries résistantes aux antibiotiques devrait mener un examen structuré des 407 agents antimicrobiens actuellement en développement préclinique et travailler avec les NIH et la Biomedical Advanced Research and Development Authority pour prioriser le financement et le développement. De telles mesures permettraient de mieux positionner le gouvernement américain pour atteindre les objectifs du nouveau plan d’action national de cinq ans contre la résistance aux antimicrobiens.

Deuxièmement, les innovations de l’ère pandémique dans la conception des essais cliniques devraient aider à surmonter les obstacles de longue date au développement de médicaments antimicrobiens. Le partenariat public-privé des NIH Accelerating COVID-19 Therapeutic Interventions and Vaccines (ACTIV) a développé des protocoles maîtres pour des thèmes de recherche spécifiques (par exemple, les modulateurs immunitaires, les antithrombotiques) et a tiré parti des réseaux d’essais cliniques existants pour garantir que les études avaient une puissance suffisante et que les données étaient partageables. pour des évaluations rapides. Les régulateurs devraient tirer parti de cette infrastructure pour mettre à l’échelle les essais sur les antimicrobiens, qui sont souvent limités aux études de non-infériorité en raison des défis liés à l’accroissement de tailles d’échantillons adéquates. Par exemple, la FDA et le NIH pourraient collaborer pour développer des protocoles maîtres pour les médicaments antimicrobiens et utiliser les recommandations du partenariat public-privé de l’Union européenne pour la résistance aux antimicrobiens, COMBACTE-NET. De même, les leçons tirées d’ACTIV pourraient informer une expansion du Groupe de leadership sur la résistance aux antibactériens, un réseau d’essais cliniques financé par les NIH pour la résistance aux antimicrobiens coordonné par le Duke Clinical Research Institute. Le Wellcome Trust estime qu’un réseau d’essais cliniques sur la résistance aux antimicrobiens réduirait les coûts des essais de 23%, avec des infections intra-abdominales compliquées, des infections des voies urinaires compliquées et des pneumonies nosocomiales et respiratoires identifiées comme des domaines prioritaires initiaux.

Troisièmement, les investissements fédéraux pour réduire les risques liés au développement de contre-mesures médicales contre le COVID-19 offrent une ouverture opportune pour remédier aux défaillances du marché des médicaments antimicrobiens. Les engagements avancés du marché pour les vaccins COVID-19 ont éliminé les obstacles financiers à l’innovation et comprimé un processus de développement généralement d’une décennie en une seule année. La viabilité des programmes de développement des antimicrobiens nécessitera des réformes des paiements à une échelle similaire. Les modèles de paiement par abonnement, qui dissocient le remboursement du volume au profit des paiements au niveau de la population, représentent une piste d’exploration prometteuse. Le Royaume-Uni a lancé le premier paiement par abonnement au monde pour les antimicrobiens en 2020, en sélectionnant Fetcroja et Zavicefta comme premiers médicaments pour le modèle. Les États-Unis devraient envisager une approche similaire en tirant parti du programme de remise sur les médicaments de Medicaid (qui a soutenu le modèle d’abonnement de la Louisiane pour l’hépatite C) ou en développant un modèle de démonstration CMS Innovation Center.

Conclusion

La remarquable innovation biomédicale du COVID-19 illustre la valeur du leadership fédéral et des partenariats public-privé pour lutter contre les menaces mondiales pour la santé publique. Les leçons tirées du COVID-19 sur la promotion d’un portefeuille diversifié de contre-mesures médicales, la coordination des essais cliniques et l’alignement des incitations financières fournissent une feuille de route convaincante pour une approche similaire de «vitesse de distorsion» pour relever les défis de la résistance aux antimicrobiens. Alors que la prévalence des infections résistantes aux médicaments augmente, les décideurs doivent agir rapidement aujourd’hui pour empêcher que la résistance aux antimicrobiens ne devienne l’urgence de santé publique de demain.