Le cas du mauvais placebo

Alors que les études aboutissent parfois à des conclusions erronées, les chercheurs peuvent aider à corriger le dossier.

En matière de recherche clinique, le type d’étude le plus puissant est un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo.

Mais même un essai bien conçu peut arriver à des conclusions discutables. Le suivi récent d’une étude cardiovasculaire de 2019 baptisée REDUCE-IT est un exemple qui offre une grande leçon. Alors que les traitements innovants sont au centre de nombreux essais cliniques comme celui-ci, le choix du placebo est également critique.

Qu’est-ce qui en a fait une étude puissante ?

Dans ce type d’étude, les sujets sont assignés au hasard à deux groupes : un groupe reçoit le traitement évalué (comme un nouveau médicament) tandis que l’autre groupe reçoit un faux traitement appelé placebo.

Ni les sujets de l’étude ni les chercheurs ne savent qui reçoit un traitement actif et qui reçoit un placebo. Autrement dit, ils sont tous les deux aveugles à l’affectation de groupe – c’est pourquoi on l’appelle en double aveugle. L’attribution du traitement est codée et gardée secrète jusqu’à la fin de l’étude, ou décodée à des intervalles planifiés plus tôt pour surveiller l’efficacité ou la sécurité.

Cela réduit le risque que les attentes des chercheurs ou des participants biaisent les résultats de l’étude. Cela signifie que toute différence de santé ou d’effets secondaires peut raisonnablement être attribuée au traitement – ou à son absence.

Ce qu’il faut savoir sur le traitement par placebo

Idéalement, les participants à l’étude et les chercheurs ne peuvent pas dire qui reçoit un traitement actif et qui reçoit un placebo. Mais parfois, les participants peuvent être en mesure de dire ce qu’ils ont reçu. Par exemple, le traitement actif peut avoir un goût amer ou un effet secondaire notable comme la diarrhée.

Si cela se produit, l’étude n’est plus en double aveugle. Cela signifie que les attentes pourraient affecter les résultats. Les études peuvent évaluer cela en demandant aux participants pendant ou après l’essai s’ils pensaient qu’ils prenaient un traitement actif ou un placebo. Si les réponses semblent aléatoires ou si les sujets répondent « Je ne sais pas », l’insu a réussi.

Alors qu’un traitement placebo ne devrait avoir aucun effet, ce n’est pas toujours vrai :

• L’effet placebo bien connu est un effet positif lié à une attente de bénéfice : si vous dites à quelqu’un qu’une pilule peut soulager la douleur, certaines personnes ressentiront un soulagement de la douleur, même si cette pilule était un placebo.
• Un effet secondaire négatif dû à un placebo s’appelle l’effet nocebo : si vous dites à quelqu’un qu’il pourrait développer une diarrhée à cause de la pilule placebo qu’il prend, l’attente peut amener certaines personnes à en faire l’expérience. (Le même placebo utilisé dans une autre étude peut déclencher des maux de tête, si c’est l’effet secondaire dont le sujet de l’étude est averti.)

Enfin, un placebo ne doit pas avoir d’impact biologique direct sur la personne qui le prend. Et cela semble être là où REDUCE-IT a mal tourné.

REDUCE-IT démontre l’importance de bien choisir un placebo

Le nom complet de REDUCE-IT est l’essai d’intervention sur la réduction des événements cardiovasculaires avec l’icosapent éthyl). Il a été conçu pour déterminer si le médicament icosapent éthyl pouvait réduire les taux de triglycérides afin de réduire les maladies cardiovasculaires, telles que les crises cardiaques ou les accidents vasculaires cérébraux.

Les triglycérides sont un type de graisse dans le sang. Des niveaux élevés peuvent augmenter le risque cardiovasculaire, mais les experts ne savent pas si les traitements pour abaisser les niveaux de triglycérides entraînent moins de crises cardiaques ou d’accidents vasculaires cérébraux.

Parmi les participants qui ont reçu le médicament actif, les taux de triglycérides ont chuté. Les taux de problèmes cardiovasculaires, y compris les crises cardiaques ou les accidents vasculaires cérébraux, étaient 25 % inférieurs à ceux des personnes affectées à un placebo. Il y avait même une réduction de 20% des décès cardiovasculaires dans le groupe de traitement.

Sur la base de ces découvertes, la FDA a approuvé une étiquette de médicament affirmant que l’icosapent éthyl était bénéfique pour certaines personnes à haut risque de maladie cardiovasculaire.

Mais des questions se sont posées peu de temps après la publication de l’étude en 2019. Il est vrai que le groupe de traitement s’en est mieux sorti que le groupe placebo. Pourtant, une lecture attentive des résultats a suggéré que cela pouvait être dû au fait que les personnes du groupe placebo avaient plus de crises cardiaques et d’accidents vasculaires cérébraux au fil du temps, et non parce que le groupe de traitement en avait moins.

Une étude de suivi montre un résultat différent

En réponse à ces questions, les auteurs de l’étude ont effectué des analyses supplémentaires. Cette fois, ils ont examiné des substances présentes dans le sang appelées biomarqueurs associés au risque cardiovasculaire. Ils ont trouvé peu de changement dans les résultats des biomarqueurs chez les participants recevant le médicament actif. Mais les biomarqueurs se sont aggravés dans le groupe placebo, suggérant que le bénéfice apparent conféré par le médicament pourrait être dû à la négatif effets du placebo !

Comment un placebo peut-il aggraver le risque cardiovasculaire ? Il est possible que le placebo d’huile minérale utilisé dans cet essai ait réduit l’absorption des statines que les participants prenaient pour réduire leur cholestérol, ce qui affecte également la santé du cœur et des vaisseaux sanguins. Quoi qu’il en soit, cette nouvelle analyse suggère que le scepticisme quant aux résultats spectaculaires de l’étude originale était approprié et qu’une étude supplémentaire est justifiée.

La ligne du bas

Pour moi, cette histoire a trois points à retenir :

• Il existe de nombreuses façons pour la recherche d’arriver à des conclusions erronées; un choix malheureux de placebo est inhabituel, mais semble être vrai ici.
• Pour que la recherche médicale soit digne de confiance, les chercheurs doivent être disposés à accepter les critiques, à réévaluer les résultats et à effectuer des analyses supplémentaires si nécessaire.
• Il semble que dans le cas de REDUCE-IT, ce processus d’autocorrection ait fonctionné.

Après l’étude initiale en 2019, l’enthousiasme était grand pour le médicament icosapent éthyl. À la suite de cette dernière analyse, cependant, cet enthousiasme devrait s’estomper. Mais une chose doit être claire : ce n’est pas la science incapable de se décider, comme on le dit parfois. La réévaluation et la correction, lorsqu’elles sont justifiées, sont la façon dont la science est censée fonctionner.