La première imagerie au niveau atomique des prions létaux ouvre des portes thérapeutiques
En utilisant la cryomicroscopie électronique, des chercheurs de la faculté de médecine de l’Université Case Western Reserve et des National Institutes of Health ouvrent la porte à un nouveau niveau de détail dans l’étude des protéines anormales qui causent des maladies neurodégénératives incurables.
L’imagerie à la résolution la plus élevée jamais réalisée d’un prion infectieux fournit les premières données au niveau atomique sur la façon dont ces protéines anormales sont assemblées pour provoquer des maladies neurodégénératives mortelles chez les humains et les animaux, et sur la façon dont elles peuvent être potentiellement ciblées par de nouvelles thérapies.
« Ces structures de prions détaillées fournissent une nouvelle base pour comprendre et cibler ces maladies actuellement incurables », a déclaré Allison Kraus, auteur principal et co-correspondant de la recherche et professeur adjoint au département de pathologie de la Case Western Reserve School of Medicine. « Il sera désormais beaucoup plus facile de développer et de tester des hypothèses sur la façon dont les prions sont assemblés en tant que structures protéiques hautement infectieuses et mortelles.
Voir les éléments de base de ces protéines mortelles, a-t-elle déclaré, fournit une base pour des stratégies thérapeutiques visant à bloquer la propagation, l’accumulation et la toxicité des prions.
Les prions sont des protéines du tissu cérébral qui transmettent leurs formes irrégulières « mal repliées » sur la version régulière de la même protéine et sont à l’origine de maladies chez les mammifères, y compris des affections humaines telles que la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) et sa variante, connue sous le nom de vMCJ, ainsi que le syndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker et d’autres.
Des mécanismes similaires à ceux du prion se produisent dans les protéines caractéristiques suspectées dans le développement d’autres maladies neurodégénératives, notamment la maladie de Parkinson, la maladie de Lou Gehrig (également connue sous le nom de SLA ou sclérose latérale amyotrophique), l’encéphalopathie traumatique chronique (CTE) et la maladie d’Alzheimer.
Bien que les cas soient rares, les maladies à prions peuvent être transmises entre les personnes ; d’autres sont facilement transmissibles entre animaux, comme la maladie débilitante chronique.
Pour cette étude, les chercheurs ont imagé des prions de tremblante adaptés aux rongeurs dérivés du cerveau de hamsters cliniquement malades.
Nouveau niveau de résolution
Utilisation de la microscopie cryogénique électronique (cryo-EM) – à la fois au NIH et au Cleveland Center for Structural and Membrane Biology Cryo-Electron Microscopy Corescopy à Case Western Reserve – et un pipeline collaboratif entre le Kraus (CWRU), Byron Caughey (NIH) et Research Technologies Branch (NIH), les chercheurs ont pu déterminer les aspects des éléments constitutifs de base de ces protéines, y compris les placements de leurs acides aminés.
En suspendant les prions dans la glace, la technologie cryoélectronique a permis aux chercheurs de prendre des milliers d’images des assemblages de protéines pour construire des modèles 3D à résolution atomique à l’aide d’un logiciel propriétaire.
Cette toute première imagerie réussie permettant d’atteindre les détails au niveau atomique d’un prion dérivé du cerveau ouvre la porte à une « résolution similaire d’autres structures de prions », a déclaré Kraus. L’étude a également obtenu des images à plus faible résolution d’une autre souche de prion distincte qui ont révélé des différences structurelles entre les deux souches.
« On pense qu’il existe de nombreuses variations dans les structures des prions en ce qui concerne différentes maladies », a déclaré Kraus. « Les images à plus haute résolution clarifient de nombreux aspects de la cause et de la progression de ces maladies infectieuses qui sont uniquement causées par la nature par des protéines, et non par des virus ou des bactéries. »
Référence
Kraus A et al. Cellule Mol. doi: 10.1016/j.molcel.2021.08.011
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