Découvrir de minuscules fragments d’anticorps avec un grand potentiel pour le développement thérapeutique
En capitalisant sur une convergence des progrès de l’intelligence chimique, biologique et artificielle, les scientifiques de la faculté de médecine de l’Université de Pittsburgh ont développé une méthode exceptionnellement rapide et efficace pour découvrir de minuscules fragments d’anticorps avec un grand potentiel de développement en thérapeutique contre des maladies mortelles.
La technique, publiée aujourd’hui dans la revue Cell Systems, est le même processus que l’équipe de Pitt a utilisé pour extraire de minuscules fragments d’anticorps contre le SRAS-CoV-2 des lamas, qui pourraient devenir un traitement COVID-19 inhalable pour les humains. Cette approche a le potentiel d’identifier rapidement plusieurs nanocorps puissants qui ciblent différentes parties d’un agent pathogène – des variantes contrecarrant.
«La plupart des vaccins et traitements contre le SRAS-CoV-2 ciblent la protéine de pointe, mais si cette partie du virus mute, ce que nous savons, ces vaccins et traitements pourraient être moins efficaces», a déclaré l’auteur principal Yi Shi, Ph .D., Professeur adjoint de biologie cellulaire à Pitt. «Notre approche est un moyen efficace de développer des cocktails thérapeutiques composés de plusieurs nanocorps capables de lancer une attaque à plusieurs volets pour neutraliser le pathogène.
Shi et son équipe se spécialisent dans la recherche de nanocorps – qui sont de petits fragments très spécifiques d’anticorps produits par les lamas et autres camélidés. Les nanocorps sont particulièrement intéressants pour le développement en thérapeutique car ils sont faciles à produire et à bio-ingénierie. De plus, ils présentent une stabilité et une solubilité élevées, et peuvent être aérosolisés et inhalés, plutôt qu’administrés par perfusion intraveineuse, comme les anticorps traditionnels.
En immunisant un lama avec un morceau d’un agent pathogène, le système immunitaire de l’animal produit une pléthore de nanocorps matures en environ deux mois. Ensuite, il s’agit de déterminer quels nanocorps sont les meilleurs pour neutraliser le pathogène – et les plus prometteurs pour le développement de thérapies pour les humains.
C’est là qu’entre en jeu la «stratégie de protéomique à haut débit» de Shi.
« Grâce à cette nouvelle technique, en quelques jours, nous sommes généralement en mesure d’identifier des dizaines de milliers de nanocorps distincts et très puissants à partir du sérum de lama immunisé et de les examiner pour certaines caractéristiques, telles que l’endroit où ils se lient à l’agent pathogène », Shi mentionné. «Avant cette approche, il était extrêmement difficile d’identifier des nanocorps de haute affinité.»
Après avoir prélevé un échantillon de sang de lama riche en nanocorps matures, les chercheurs isolent ces nanobodies qui se lient spécifiquement à la cible d’intérêt du pathogène. Les nanocorps sont ensuite décomposés pour libérer de petits peptides «d’empreintes digitales» qui sont uniques à chaque nanocorps. Ces peptides d’empreintes digitales sont placés dans un spectromètre de masse, qui est une machine qui mesure leur masse. En connaissant leur masse, les scientifiques peuvent déterminer leur séquence d’acides aminés – les éléments constitutifs des protéines qui déterminent la structure du nanocorps. Ensuite, à partir des acides aminés, les chercheurs peuvent revenir à l’ADN – les directions pour construire plus de nanobodies.
Simultanément, la séquence d’acides aminés est téléchargée sur un ordinateur équipé d’un logiciel d’intelligence artificielle. En passant rapidement au crible des montagnes de données, le programme «apprend» quels nanocorps se lient le plus étroitement à l’agent pathogène et où sur l’agent pathogène ils se lient. Dans le cas de la plupart des agents thérapeutiques COVID-19 actuellement disponibles, il s’agit de la protéine de pointe, mais récemment, il est devenu clair que certains sites sur la pointe sont sujets à des mutations qui changent de forme et permettent une «fuite» d’anticorps. L’approche de Shi peut sélectionner des sites de liaison sur le pic qui sont évolutifs stables, et donc moins susceptibles de laisser passer de nouvelles variantes.
Enfin, les directions pour construire les nanocorps les plus puissants et les plus divers peuvent ensuite être introduites dans des cuves de cellules bactériennes, qui agissent comme des mini-usines, produisant des ordres de grandeur plus de nanocorps par rapport aux cellules humaines nécessaires pour produire des anticorps traditionnels. Les cellules bactériennes doublent en 10 minutes, doublant efficacement les nanocorps avec elles, alors que les cellules humaines mettent 24 heures pour faire de même.
« Cela réduit considérablement le coût de production de ces produits thérapeutiques », a déclaré Shi.
Shi et son équipe pensent que leur technologie pourrait être bénéfique pour plus que le développement de thérapies contre le COVID-19 – ou même la prochaine pandémie.
«Les utilisations possibles de nanocorps très puissants et spécifiques qui peuvent être identifiés rapidement et à peu de frais sont énormes», a déclaré Shi. « Nous explorons leur utilisation dans le traitement du cancer et des maladies neurodégénératives. Notre technique pourrait même être utilisée en médecine personnalisée, en développant des traitements spécifiques pour les superbactéries mutées pour lesquelles tous les autres antibiotiques ont échoué. »
Référence: Xiang Y, Sang Z, Bitton L et coll. La protéomique intégrative identifie des milliers de nanocorps distincts, multi-épitopes et de haute affinité. Cell Syst. 2021. doi: 10.1016 / j.cels.2021.01.003
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