Cibler la protéine oncogène RAS avec de petites molécules

Alors qu’un voyage de 10 ans se concrétise, le chercheur du MUSC Hollings Cancer Center, John O’Bryan, Ph.D., et ses collègues ont démontré une nouvelle méthode thérapeutique pour bloquer une protéine qui est fréquemment mutée dans les cancers. Ces résultats de preuve de principe ont été publiés le 8 février dans Rapports de cellule. Ces travaux, qui consistent à inhiber la protéine oncogène RAS à l’aide de petites molécules, constituent une base solide pour le développement de thérapies anticancéreuses cliniques.

L’American Cancer Society estime que 1,9 million de nouveaux cas de cancer seront diagnostiqués cette année. Sur la base du besoin urgent de thérapies plus efficaces, les chercheurs sont toujours à la recherche de traitements insaisissables qui peuvent affecter de nombreux cancers.

O’Bryan, qui est professeur au Département de pharmacologie cellulaire et moléculaire et de thérapeutique expérimentale à l’Université médicale de Caroline du Sud, a déclaré: «Le RAS est l’un des régulateurs les plus centraux et les plus critiques de la prolifération cellulaire, et c’est aussi le plus muté dans les cancers. Le RAS muté entraîne la croissance des tumeurs. Cela en fait une cible thérapeutique attractive.

La famille de protéines RAS est mutée dans près de 20 % des tumeurs humaines ; cependant, il y a eu peu de progrès dans le développement de médicaments pour cette cible. « Pensez à RAS comme une balle lisse qui ne laisse rien s’y lier. Jusqu’à récemment, on pensait que le RAS mutant ne pouvait pas être ciblé avec des médicaments. Il existe désormais un médicament approuvé par la FDA pour le RAS mutant dans le cancer du poumon, ce qui démontre qu’il est possible de cibler le RAS mutant dans certains cas », a déclaré O’Bryan.

Le nouveau médicament sotorasib cible une forme mutante de RAS qui ne se produit que dans moins de 3% de tous les cancers humains, de sorte que le nouveau médicament n’est pas très utile pour plusieurs types de cancers, a déclaré O’Bryan. Sa nouvelle méthode de ciblage thérapeutique du RAS mutant est plus prometteuse car elle a le potentiel de travailler avec de nombreuses formes mutantes de RAS dans plusieurs cancers.

« Les cancers du pancréas, du poumon et colorectal sont trois des quatre cancers les plus meurtriers, et leur croissance est entraînée par des mutations dans les protéines RAS. Par conséquent, cibler avec succès le RAS mutant a de grandes implications pour les patients », a déclaré O’Bryan.

Le défi avec le ciblage RAS est dû à la façon dont il fonctionne. Il a des états « on » et « off » qui sont régulés en se liant à d’autres molécules appelées nucléotides. Il existe également un troisième état appelé état sans nucléotide lorsqu’il bascule entre les modes marche et arrêt. Cependant, les protéines RAS sont dans leur état sans nucléotide pendant si peu de temps qu’on pensait auparavant que le RAS ne pouvait pas être ciblé pendant cet état de très courte durée.

Le collaborateur d’O’Bryan, Shohei Koide, Ph.D., du Perlmutter Cancer Center de l’Université de New York, a développé la technologie monocorps qui surmonte les défis liés au ciblage de RAS sans nucléotide. Les monocorps sont de petites protéines de liaison synthétiques qui peuvent être conçues pour se fixer à des cibles cellulaires à l’intérieur ou à l’extérieur des cellules. Auparavant, le ciblage des mutants RAS sans nucléotide était considéré comme une entreprise impossible.

Le ciblage du RAS sans nucléotide avec le monocorps R15 a permis aux chercheurs de mieux comprendre la biochimie du RAS et de découvrir des opportunités pour perturber son activité anticancéreuse. En utilisant un mélange de techniques biochimiques, de travaux de culture cellulaire et de modèles animaux, ils ont découvert que le monocorps R15 bloque plusieurs formes de mutants RAS.

« Nous avons été surpris de constater que de nombreux mutants RAS déverrouillent les nucléotides et que le monocorps R15 peut les bloquer », a déclaré O’Bryan. « C’est un bon signe que plus de 50 % des mutants RAS oncogènes puissent être sensibles aux inhibiteurs se liant au RAS sans nucléotide. Cela fait du ciblage du RAS sans nucléotide une approche viable pour inhiber de nombreuses tumeurs mutantes induites par le RAS.

Il y a souvent un heureux hasard dans une carrière de chercheur, a déclaré O’Bryan. « Nous avons été bloqués par nos premières données, car elles n’avaient pas de sens immédiat. Cependant, cela s’est avéré être une découverte passionnante. Il y a une compétence à discerner entre des artefacts insignifiants dans les données et quelque chose de nouveau qui est une véritable découverte.

Ce travail fournit un cadre permettant à d’autres groupes de cibler les RAS de manière plus efficace. « La protéine RAS, qui était considérée comme non médicamenteuse, est en fait capable d’être ciblée par des médicaments », a déclaré O’Bryan.

Les chercheurs espèrent vivement que cette découverte pourra être utilisée de manière plus complète à l’avenir. Alors que les cancers s’adaptent et mutent pour devenir résistants aux thérapeutiques, de nouveaux médicaments basés sur ce concept pourraient servir d’outils supplémentaires dans l’arsenal pour traiter le cancer, a-t-il déclaré.

La prochaine étape du voyage consistera à trouver de petites molécules dans la bibliothèque de composés de MUSC qui peuvent être utilisées pour cibler le RAS mutant de la même manière que le monocorps R15. Étant donné que le monocorps R15 ne peut pas facilement pénétrer dans les cellules, O’Bryan a expliqué qu’une petite molécule ciblant les protéines RAS mutantes sans nucléotide constituera une thérapie plus efficace.

« Nous sommes à un très bon stade pour exploiter ce mécanisme », a déclaré O’Bryan. « MUSC et Hollings ont une très bonne culture de collaboration, ce qui a contribué à faire avancer ce projet. L’accès de MUSC à la bibliothèque massive de petites molécules contribue à fournir une grande diversité chimique et un potentiel de propriété intellectuelle.

Les chercheurs estiment que cette recherche révèle une nouvelle fenêtre d’opportunité pour le développement de nouveaux agents anticancéreux nécessaires à l’amélioration des résultats pour les patients.

Référence: Khan I, Koide A, Zuberi M, et al. Identification de l’état sans nucléotide comme vulnérabilité thérapeutique pour l’inhibition de mutants RAS oncogènes sélectionnés. Rapports de cellule. 2022;38(6). doi : 10.1016/j.celrep.2022.110322

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