Analyse: alors que la Mayo Clinic parie gros sur les protons, la technologie manque toujours de preuves solides

Le manque de données d’essais de haut niveau à l’appui des traitements sophistiqués du cancer souligne une dichotomie persistante en médecine aujourd’hui, dans laquelle les appels à « suivre les données » augmentent aux côtés de projets reflétant la fascination immatérielle et durable pour la technologie.

Autrement connu sous le nom de demande.

Mayo a cité la demande de thérapie par faisceau de protons lorsqu’elle a annoncé plus tôt ce mois-ci son intention de construire un ajout de 200 millions de dollars et 110 000 pieds à son bâtiment Robert O. Jacobson, un centre de 188 millions de dollars lancé en 2015.

À son ouverture en 2025, l’agrandissement augmentera de 50 % la capacité des traitements de haute technologie sur le campus de Rochester, permettant ainsi de prendre en charge 900 patients supplémentaires par an.

Avec six salles, le Jacobson Building deviendra l’un des plus grands centres de faisceaux de protons du pays.

Il rejoindra un trio de centres de protons prévus ou achevés sous la bannière Mayo, un stock d’infrastructures comprenant une structure de 182 millions de dollars à Phoenix et un bâtiment de 233 millions de dollars à Jacksonville, en Floride, prévu pour 2026.

L’arsenal donnera à Mayo plus de ressources en protons que celles actuellement détenues dans l’ensemble du Royaume-Uni.

« Des recherches approfondies ont prouvé que la thérapie par faisceau de protons est une thérapie efficace », a déclaré la présidente du département de radiothérapie, le Dr Nadia Laack, dans un communiqué publié plus tôt ce mois-ci, « avec le moins d’effets secondaires pour les patients atteints de certains types de cancer ».

Joint par e-mail, Laack dit qu’étudier les protons avec des méthodes de plus haut niveau connues sous le nom d’essais contrôlés randomisés reviendrait à étudier l’efficacité des parachutes – que les avantages de la thérapie sont si forts qu’ils ne nécessitent pas d’étude contrôlée.

« Nous n’avons pas et n’aurons jamais d’essai clinique contrôlé randomisé pour prouver les avantages de la protonthérapie », dit-elle. « C’est comme offrir un parachute à quelqu’un qui saute d’un avion… »

« Le plan proton moyen réduit l’exposition aux rayonnements des tissus sains de l’équivalent de 5 millions de radiographies dentaires, 50 000 mammographies, 5 000 scanners thoraciques », explique Laack. « Pour un radio-oncologue ou un radiophysicien, c’est aussi clair que la gravité l’est pour un parachutiste. »

C’est devenu une analogie courante de décrire une intervention médicale comme un parachute.

Face aux appels à de meilleures preuves soutenant un traitement coûteux, l’argument est si largement avancé qu’en 2018, il a obtenu sa propre réfutation dans le New England Journal of Medicine, un article intitulé « La plupart des pratiques médicales ne sont pas des parachutes ».

Il a rapporté que rien en médecine ne se rapproche de la taille de l’effet, en termes d’avantages, des parachutes.

Les protons sont-ils comme des parachutes ? À 803 millions de dollars de dépenses combinées par l’organisation à but non lucratif, Mayo a fait une adhésion générationnelle que la réponse est oui, preuve aléatoire ou non.

Une balle d’argent

Les traitements aux protons agissent comme la solution miracle métaphorique de la tradition, des armes intelligentes putatives capables de vider leur charge radioactive dans une tumeur avant de sortir du corps, avec pour résultat une économie de rayonnement vers les organes voisins.

Les traitements ne prétendent pas mieux tuer les tumeurs que les radiations conventionnelles, mais simplement protéger mieux les tissus voisins, probablement dans une mesure qui peut être enregistrée ou est appréciable pour les patients.

La question est de savoir si la dernière partie de cette promesse peut être démontrée par des recherches soigneusement contrôlées.

Un consensus scientifique a désigné les protons comme étant avantageux pour certains cancers pédiatriques rares du cerveau et de la colonne vertébrale, réduisant le risque de cancers retardés de plusieurs décennies chez les enfants.

Mais les traitements sont principalement utilisés en dehors de la pédiatrie, pour les affections à volume élevé, notamment les tumeurs du sein, de la prostate, des poumons et de la région œsophagienne.

Dans ces tumeurs malignes, la supériorité des protons est contestée par des arguments selon lesquels, si les protons réduisent les dommages tissulaires, les raffinements des rayonnements conventionnels le font également.

« Avec l’IMRT (radiothérapie modulée en intensité) et d’autres techniques avancées, cela réduit clairement l’exposition des organes normaux (aux radiations) », a déclaré le Dr Martin Edelman, spécialiste du cancer de l’Université Temple, lors d’une réunion universitaire en 2018.

« Le problème est que la seule preuve (pour la protonthérapie) que nous ayons à ce jour … d’un essai contrôlé comparant les protons aux photons … en fin de compte, les résultats n’étaient pas meilleurs. »

Au cœur du différend se trouve un manque de preuves scientifiques connues sous le nom d’ECR ou de données d’essais contrôlés randomisés.

Bien qu’elles présentent des défauts qui restent sous-explorés, les données d’ECR sont largement considérées comme la soi-disant « norme d’or » dans la littérature médicale en raison de leur capacité à réduire les biais des chercheurs.

Un essai contrôlé peut séparer ce qui est plausible en médecine de ce qui se passe réellement avec un nouveau traitement. Avec les protons, les résultats à cette question sont souvent surprenants.

Fin 2019, une étude de l’Université de Pennsylvanie et de Johns Hopkins sur les protons après l’ablation de la prostate a conclu qu’il n’y avait aucun avantage pour le patient par rapport aux méthodes plus anciennes comme les photons. Un éditorial d’accompagnement a décrit l’enthousiasme suscité par la protonthérapie pour le cancer de la prostate comme une « idolâtrie ».

Dans un examen plus large de la question, un article de 2019 de l’Institute of Cancer Research de Londres a révélé que seules huit des 219 études sur les protons avaient été des essais contrôlés, et qu’une seule l’avait comparée à des méthodes plus anciennes. Il s’agissait d’une étude sur des patients atteints d’un cancer du poumon, celle citée par Edelman, et elle n’a trouvé aucun avantage aux protons par rapport aux photons.

Les chercheurs britanniques ont découvert que la grande majorité des études sur les protons n’étaient ni de grande envergure, ni collaboratives ni rapportées avec soin, et que la moitié des essais n’ont pas réussi à déclarer un soi-disant « critère d’évaluation principal », une étape considérée comme essentielle pour éliminer les biais des chercheurs.

« Nos résultats montrent qu’il existe des preuves de niveau 1 très limitées pour l’utilisation de la thérapie par faisceau de protons », ont conclu les auteurs, « malgré l’augmentation constante de l’utilisation du traitement, à travers diverses tumeurs (emplacements) entre 1979 et 2018 ».

« Il ne fait aucun doute que la réduction des rayonnements sur les tissus sains est dans le meilleur intérêt de la société », a déclaré Laack à propos de l’examen, ajoutant que le processus d’approbation de la FDA pour la protonthérapie a effectivement contourné une étape pour les preuves RCT. « En tant que tel, plusieurs pays dotés de systèmes de santé nationaux … ont investi dans des installations de protons. »

Mayo : le coût des essais est un facteur

Avec un investissement sur 10 ans dans les protons totalisant près d’un milliard de dollars, Mayo affirme que la production d’essais randomisés sur les protons a été limitée par le coût

« Les RCT sont très chers », dit Laack.

« Pour la plupart des nouvelles thérapies, celles-ci sont soutenues par des sociétés pharmaceutiques impliquées dans le développement du médicament … il existe de nombreux cancers et indications possibles et pas assez de fournisseurs pour financer tous les essais possibles qui pourraient démontrer la valeur des protons pour nos patients.  »

Les chercheurs de Mayo ont contribué à plus de 300 articles sur les traitements, selon Laack. Elle dit que 12 de ces articles sont des essais contrôlés randomisés, mais qu’ils se préoccupent de savoir quels patients bénéficient le plus des protons, plutôt que de savoir si les protons sont supérieurs aux photons.

Mayo compte actuellement 10 459 patients inscrits dans un registre qui permettrait de comparer les patients en protonthérapie à la photothérapie, mais cet effort n’est pas randomisé. L’une des raisons est qu’il n’est pas facile d’amener les patients cancéreux à accepter la randomisation, dit Laack, et le nombre de patients est suffisamment petit pour commencer.

Appelant cela une situation « de la poule et de l’œuf », Laack dit que la communauté médicale devra construire plus de centres de protons afin d’amener suffisamment de patients à étudier un jour si les traitements ont le plus haut niveau de preuve.

« Nous avons besoin de plus de centres de protons et d’un plus grand accès aux protons », dit-elle, « si nous voulons être en mesure de mener des essais cliniques randomisés dans un délai raisonnable. »

Au fur et à mesure que la clinique déplace de plus en plus ses puces sur le plateau en faveur des protons, en d’autres termes, une réponse au moment où la technologie démontrera sa supériorité selon les recherches de plus haut niveau devra attendre.

En attendant, Mayo est l’un des rares centres médicaux du pays à avoir décidé de ne pas facturer de supplément pour les traitements aux protons.