Variantes génétiques courantes liées à la septicémie et à la gravité du COVID-19 chez les Afro-Américains

PHILADELPHIE – Deux variantes de risque génétiques qui sont portées par près de 40% des personnes noires peuvent exacerber la gravité de la septicémie et du COVID-19, a découvert une équipe de chercheurs de la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie. Les conclusions, publiées dans Immunité, identifier deux voies potentielles pour réduire les disparités de santé induites par ces mutations génétiques.

« Nos résultats indiquent que la APOL1 les variantes de risque pourraient expliquer une importante disparité raciale observée dans l’incidence et la gravité du sepsis chez les Noirs. De plus, notre travail implique que l’identification des sujets à haut risque APOL1 le génotype pourrait être important pour la prédiction du risque de maladie et l’intervention précoce », a déclaré l’auteur principal de l’étude, Katalin Susztak, MD, PhD, professeur d’électrolyte rénal et d’hypertension à Penn.

Chaque année, au moins 1,7 million d’adultes aux États-Unis développent une infection septique, entraînant près de 270 000 décès. Aux États-Unis, les patients d’ascendance africaine ont un taux d’hospitalisation pour sepsis sévère 67 pour cent plus élevé et une probabilité accrue de 20 pour cent de mourir de la maladie par rapport aux individus blancs, même après ajustement pour les covariables. De même, COVID-19 affecte de manière disproportionnée les Afro-Américains, avec des taux d’infection plus élevés et une maladie plus grave.

Deux variantes du gène APOL1 — G1 et G2 – se trouvent presque exclusivement chez les personnes d’origine ouest-africaine. Le fait de porter un allèle à risque confère une résistance à la maladie du sommeil africaine, tandis que le fait d’avoir deux allèles à risque augmente considérablement le risque de développer une maladie rénale chronique, ainsi que la maladie glomérulaire induite par le VIH et le COVID, qui a été récemment étudiée par le laboratoire Susztak.

Pour déterminer si le APOL1 Les variantes de risque pourraient contribuer à la disparité de gravité de la septicémie entre les patients noirs et blancs, les chercheurs de Penn Medicine ont analysé les données du Million Veteran Program – une biobanque nationale qui comprend des données génomiques sur plus de 840 000 vétérans.

Les chercheurs ont évalué l’association de la APOL1 variantes de risque avec incidence de sepsis chez 57 000 participants noirs, constatant qu’il y avait une corrélation statistiquement significative entre les variantes génétiques et l’incidence de sepsie dans cette population.

Semblable à la septicémie, le COVID-19 est associé à une inflammation sévère, à une insuffisance rénale et à de graves changements vasculaires. L’équipe de recherche a obtenu des échantillons de plasma de 74 patients COVID-19 admis à l’hôpital de l’Université de Pennsylvanie et a découvert qu’il y avait à nouveau un lien entre les patients atteints de la maladie APOL1 variantes et une gravité COVID-19 plus élevée.

Pour tester la force de cette corrélation, l’équipe de recherche a généré de nouveaux modèles de souris qui portaient les allèles à risque G2 et les a comparés à des contrôles qui ne portaient pas les variantes. L’étude a montré que les souris exprimant les allèles à risque présentaient une inflammation vasculaire, des fuites et une septicémie plus sévère. Le séquençage de cellules individuelles et les expériences in vivo ont démontré que l’expression des allèles à risque variable a également entraîné des dommages aux mitochondries, conduisant à la libération cytosolique d’ADN mitochondrial.

Enfin, l’équipe de recherche a testé si ces résultats pouvaient être évités, constatant que l’inhibition de deux voies (inflammasome et STING) chez des souris génétiquement modifiées protégeait contre les défauts induits par les variantes à risque. Plusieurs nouveaux médicaments prometteurs sont en cours de développement pour cibler APOL1, et les résultats de l’équipe Penn indiquent que les études génétiques pourraient fournir des informations essentielles pour une thérapie de précision dans le traitement de la septicémie sévère et du COVID-19.

Ce travail a été soutenu par les National Institutes of Health (NIH NIDDK R01DK076077, R01 DK087635 et R01 DK105821) et a été réalisé en collaboration avec l’équipe Penn COVID-MESSI.

Penn Medicine est l’un des principaux centres médicaux universitaires au monde, dédié aux missions connexes d’enseignement médical, de recherche biomédicale et d’excellence dans les soins aux patients. Penn Medicine se compose du Raymond et Ruth Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie (fondée en 1765 en tant que première école de médecine du pays) et le Système de santé de l’Université de Pennsylvanie, qui forment ensemble une entreprise de 8,9 milliards de dollars.

La Perelman School of Medicine est classée parmi les meilleures écoles de médecine des États-Unis depuis plus de 20 ans, selon l’enquête de US News & World Report sur les écoles de médecine axées sur la recherche. L’école est régulièrement parmi les principaux bénéficiaires de financement des National Institutes of Health, avec 496 millions de dollars attribués au cours de l’exercice 2020.

Les installations de soins aux patients du système de santé de l’Université de Pennsylvanie comprennent : l’Hôpital de l’Université de Pennsylvanie et le Penn Presbyterian Medical Center, qui sont reconnus comme l’un des meilleurs hôpitaux « Honor Roll » du pays par US News & World Report—Chester County Hospital ; Santé générale de Lancaster ; Penn Medicine Princeton Santé; et l’hôpital de Pennsylvanie, le premier hôpital du pays, fondé en 1751. Les autres installations et entreprises incluent Good Shepherd Penn Partners, Penn Medicine at Home, Lancaster Behavioral Health Hospital et Princeton House Behavioral Health, entre autres.

Penn Medicine est alimenté par une main-d’œuvre talentueuse et dévouée de plus de 44 000 personnes. L’organisation a également noué des alliances avec les meilleurs systèmes de santé communautaire du sud-est de la Pennsylvanie et du sud du New Jersey, créant plus d’options pour les patients, peu importe où ils vivent.

Penn Medicine s’engage à améliorer la vie et la santé grâce à une variété de programmes et d’activités communautaires. Au cours de l’exercice 2020, Penn Medicine a fourni plus de 563 millions de dollars au profit de notre communauté.