Une technologie du moment

Nous avons tous appris le dogme central de la biologie moléculaire: le code ADN est traduit en ARN messager qui, à son tour, est transcrit en protéines. À ce jour, les thérapies anticancéreuses se sont concentrées sur l’ADN en causant des dommages lors de la réplication ou sur les protéines en ciblant la molécule d’intérêt avec des inhibiteurs de transduction du signal ou des anticorps. L’excellente critique de cet article par ONCOLOGIE® Mehmet Sitki Copur, membre du comité de rédaction, MD, FACP, explique les fondements des progrès dans le domaine de l’exploitation de l’étape intermédiaire à l’aide de l’ARNm et passe en revue un certain nombre de nouveaux essais utilisant cette technologie.

L’utilisation d’ARNm artificiels offre une réelle opportunité de fabriquer n’importe quelle protéine d’intérêt, voire de multiples protéines, qui peuvent induire une réaction immunitaire thérapeutique. L’histoire de l’ARNm, d’une curiosité de laboratoire sous-estimée à une entité thérapeutique, en est une de scepticisme, d’appréciation de son potentiel, d’investissements importants par des entités publiques et privées et d’un esprit d’entreprise menant aux vaccins actuels contre le SRAS-CoV2 de Moderna et Pfizer-BioNTech. Je renvoie les lecteurs à un excellent article de STAT de Damian Garde et Jonathan Saltzman.1 Le domaine de la thérapeutique de l’ARNm, malgré sa validation dans des modèles murins, a été traité avec un grand scepticisme concernant l’application humaine dans les années 1990. Certaines des découvertes majeures dans le domaine ont été faites par Katalin Karikó, PhD, et Drew Weissman, MD, PhD, à l’Université de Pennsylvanie, y compris l’incorporation de «pseudo-bases» pour réduire la réaction immunitaire au message lui-même et la dégradation immédiate. Karikó a finalement été rétrogradé à l’UPenn faute de subventions, mais il est maintenant vice-président principal de BioNTech, une société de biotechnologie allemande cofondée par deux médecins mariés turcs à l’Université de Mayence. BioNTech est devenue une source majeure de recherche sur l’ARNm en publiant plus de 150 articles dans le domaine. Leur partenariat avec Pfizer nous a apporté 1 des vaccins ARNm SARS-CoV2. Aux États-Unis, un professeur de Harvard, Derrick J. Rossi, PhD, a découvert que ces congénères d’ARNm pouvaient reprogrammer les cellules souches, ce qui a conduit à la fondation de Moderna («ARN modifié»), en collaboration avec les chercheurs du Massachusetts Institute of Technology et financement.

Il convient de noter que Moderna a été l’un des principaux bénéficiaires du financement du gouvernement des États-Unis ainsi que des capitaux privés. Même avant la pandémie actuelle, il a été financé à hauteur de centaines de millions de dollars par la Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) pour produire des vaccins à ARNm contre des maladies telles qu’Ebola, chikungunya et Zika. En particulier, une lettre récente au gouvernement a affirmé l’importance de l’ARNm-1273 de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses en tant qu’élément essentiel de l’invention et des contributeurs à de nombreux autres brevets qui peuvent avoir été financés par les contribuables. Le site Web Public Citizen maintient que les contribuables aux États-Unis paient deux fois ces vaccins compte tenu du niveau de financement public. Moderna n’a jamais publié ses technologies, les sources de financement pour des brevets particuliers ne sont donc pas transparentes.

Dans tous les cas, les principales découvertes menant à une thérapie efficace à base d’ARNm comprennent l’utilisation de pseudo-bases, une construction appropriée comprenant la queue poly-A et l’encapsulation de lipo-nanoparticules. Ce sont tous des composants critiques et détaillés par Copur. La clé de cette approche est la translocation de l’ARNm artificiel codant pour les protéines d’intérêt pour le cytoplasme, la transcription par le ribosome et la surproduction de protéines (comme dans les anticorps anti-spike). En outre, l’autre bras du système immunitaire est impliqué dans un processus alternatif impliquant la dégradation des protéines par les protéasomes; et enfin, la présentation de néoantigènes aux cellules dendritiques et T induit une immunité cellulaire. Ceux-ci peuvent être complétés par l’utilisation d’anticorps anti – PD- (L) 1 comme étant étudiés dans un certain nombre d’essais en cours énumérés dans le tableau du document d’accompagnement.

Plus important encore, la technologie de l’ARNm a été validée et fait maintenant l’objet d’efforts de plusieurs milliards de dollars. Nous espérons et prévoyons voir ces progrès importants s’étendre de la vaccination aux thérapies contre le cancer dans un proche avenir.

RÉFÉRENCE

Garde D, Saltzman J. L’histoire de l’ARNm: Comment une idée une fois rejetée est devenue une technologie de pointe dans la course au vaccin Covid. STAT. 10 novembre 2020. Consulté le 22 mars 2021. https://bit.ly/3caFHwj