Une équipe inverse les signes cliniques de la maladie d’Alzheimer chez la souris


Les Organisation mondiale de la santé estime que plus de 50 millions de personnes dans le monde souffrent de démence et que la maladie d’Alzheimer (MA) peut contribuer à 60 à 70 % des cas. Malgré l’attention croissante de la communauté scientifique, une compréhension incomplète de la base moléculaire sous-jacente de la maladie d’Alzheimer a rendu difficile la traduction de la recherche fondamentale en nouveaux traitements. Maintenant, dans une étude publiée dans Médecine du génome, Le Dr Patrick Aloy, chef du laboratoire de bioinformatique structurelle et de biologie des réseaux à l’IRB de Barcelone, et ses collègues rapportent qu’ils ont réussi à inverser les signes cliniques de la maladie chez la souris en réaffectant quatre médicaments existants qui sont actuellement approuvés pour traiter l’hypertension artérielle et l’inflammation.

Réseaux technologiques
a parlé à Patrick Aloy, pour en savoir plus sur l’étude.

Laura Lansdowne (LL) : Que se passe-t-il à chacun des trois stades de la MA – début, progression et avancé ? Pourquoi était-il important de connaître le stade de la maladie dans le contexte de votre étude ?

Patrick Aloy (AP) :
Fondamentalement, dans cette étude, nous avons abordé une double comparaison : d’une part entre différents modèles de souris AD et, d’autre part, entre la progression de la maladie et le vieillissement en bonne santé. De nombreux acteurs moléculaires modifient leur régulation au fur et à mesure que la MA progresse, mais leur régulation peut également changer à mesure que les souris vieillissent, et une thérapie efficace ne devrait pas se concentrer sur ceux-ci. Au lieu de cela, en comparant la dynamique de la progression de la maladie (début, progression et avancée) aux processus physiologiques du vieillissement (c’est-à-dire des souris du même âge), nous pourrions découvrir des modules qui sont effectivement dérégulés dans la MA qui ne sont pas seulement une conséquence du vieillissement. Ce sont ceux que nous avons cherché à inverser avec des composés chimiques.

LL : Quels sont les principaux avantages de la réutilisation des médicaments existants ?

PENNSYLVANIE:
Les avantages sont nombreux mais, dans ce cas, je n’en soulignerais que deux. Mener de nouveaux essais cliniques sur la MA est un processus long et coûteux car nous devons traiter et suivre les patients pendant de nombreuses années. Peu de sociétés pharmaceutiques sont prêtes à le faire, car, malheureusement, les avantages de plusieurs médicaments à ce jour ont été au mieux modestes. De plus, et peut-être plus important encore, les traitements de la MA doivent être chroniques (c’est-à-dire pendant de nombreuses années) et nous avons besoin de médicaments très sûrs qui ont été largement administrés et suivis. Et c’est une condition que les médicaments existants, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les antihypertenseurs, remplissent.

LL : Pouvez-vous nous en dire plus sur l’outil informatique « Chemical Checker » qui a été utilisé pour rechercher des composés médicamenteux prometteurs ?

PENNSYLVANIE:
Les Vérificateur chimique (CC) est un ressource qui fournit des signatures de bioactivité traitées, harmonisées et prêtes à l’emploi de petites molécules. Le CC divise les données en cinq niveaux de complexité croissante, selon notre façon de penser de l’activité du médicament : un médicament est souvent une molécule organique (chimie) qui interagit avec un ou plusieurs récepteurs protéiques (cibles), provoquant des perturbations des voies biologiques (réseaux) et provoquant des résultats phénotypiques qui peuvent être mesurés dans des tests cellulaires (cellules) avant la livraison aux patients (clinique). Notre ressource contient des données sur les effets exercés par environ un million de composés dans un large éventail de paramètres biologiques, offrant un riche portrait des données sur les petites molécules disponibles dans le domaine public. Il offre également la possibilité de faire des requêtes qui seraient autrement impossibles en utilisant uniquement des informations chimiques. Ces signatures de bioactivité peuvent être liées à des expériences biologiques (c’est-à-dire une expression génétique différentielle), afin que nous puissions rechercher de petites molécules capables de correspondre ou d’inverser des signatures biologiques données causées, par exemple, par la présence de certaines mutations causant des maladies. Dans ce travail, par exemple, nous avons recherché des médicaments approuvés capables d’inverser les changements de transcription et d’abondance des protéines causés par les mutations familières de la MA.

LL : Pouvez-vous nous en dire plus sur les quatre médicaments qui se sont avérés efficaces pour inverser les signatures moléculaires de la MA chez la souris ?

PENNSYLVANIE:
Avec l’aide du CC, nous avons pu identifier deux groupes principaux de médicaments ayant le potentiel d’inverser les signatures AD chez la souris : les AINS et les antihypertenseurs. Nous avons alors décidé de tester six de ces composés et, pour des raisons de nouveauté, avons sélectionné ceux qui n’avaient pas été testés auparavant dans le cadre de la MA. Nous avons découvert que quatre d’entre eux (c’est-à-dire les AINS dexkétoprofène et étodolac et les antihypertenseurs penbutolol et bendroflumétiazide) avaient le potentiel d’inverser les troubles cognitifs observés chez les souris AD dans un test connu sous le nom de reconnaissance d’objets nouveaux, qui évalue essentiellement la curiosité de souris devant un nouvel objet. De plus, les quatre composés régulent à la baisse les gènes qui sont régulés à la hausse dans la MA par rapport aux souris saines, et le penbutolol pourrait également, dans une certaine mesure, augmenter l’expression des gènes régulés à la baisse chez les souris AD.

LL : En termes de prochaines étapes, quelles autres recherches avez-vous prévues ?

PENNSYLVANIE:
Nous travaillons dans un environnement de recherche biomédicale fondamentale, sans accès aux patients, et notre objectif de recherche est donc principalement préclinique. Nous étudierons sûrement plus avant les mécanismes d’action potentiels de ces composés dans la MA mais nous ne ferons pas le grand saut chez les sujets humains. Au lieu de cela, nous avons publié toutes nos données sous une forme complètement ouverte et espérons que les unités de démence de l’hôpital tiendront compte de nos résultats. En effet, il existe déjà plusieurs études épidémiologiques qui vont dans le sens de nos résultats dans des cohortes humaines (c’est-à-dire que les populations qui prennent des AINS ou des antihypertenseurs dans un régime semi-chronique sont moins sujettes à développer la MA).

Le Dr Patrick Aloy s’est entretenu avec Laura Elizabeth Lansdowne, rédactrice en chef de Technology Networks.

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