Un examen plus approfondi du paysage thérapeutique de la COVID-19

Lorsque le SRAS-CoV-2 est devenu une pandémie mondiale au début de 2020, on ne savait pas grand-chose sur le nouveau coronavirus, et il n’y avait pas de vaccins ou de médicaments pour traiter les patients malades à l’hôpital. Alors que le virus est toujours répandu dans la société et que le nombre de cas reste élevé, de grands progrès dans la recherche scientifique et les soins de santé ont été réalisés au cours des 18 derniers mois.

Les vaccins ont été la percée majeure, premièrement, pour sauver des vies et réduire la pression exercée sur les hôpitaux et autres établissements de santé. Les vaccins ont également rapproché la société de la «normalité» que nous connaissions autrefois. Cependant, malgré leur efficacité élevée, on ne sait pas combien de temps les vaccins offrent une protection contre le virus et les rappels sont actuellement administrés.

Parallèlement à la recherche et à la production de vaccins, les sociétés pharmaceutiques ont travaillé sans relâche pour trouver des médicaments permettant de traiter efficacement et en toute sécurité les symptômes liés au COVID-19. Fin début novembre 2021, deux antiviraux oraux ont fait leur apparition, suscitant beaucoup d’enthousiasme : le molnupiravir et le paxlovid (PF-07321332), respectivement des géants pharmaceutiques Merck et Pfizer. Il a été démontré que les deux médicaments provoquent une réduction remarquable des symptômes du COVID-19 dans les essais cliniques mondiaux. Explorons l’histoire de l’origine de ces médicaments, de leur fonctionnement et des données d’essais cliniques disponibles.

Molnupiravir

Merck a mené un essai clinique mondial de phase III qui exigeait que les participants aient une condition médicale sous-jacente – telle qu’une maladie cardiaque, l’obésité ou le diabète – ou ils devaient avoir plus de 60 ans, ce qui les rend extrêmement vulnérables aux maladies graves liées au COVID-19. Après analyse de ses résultats intermédiaires, Merck a conclu que le molnupiravir réduisait le risque d’hospitalisation de 50 % et a suggéré qu’il réduisait également la transmission virale. La société n’a signalé aucun effet secondaire grave associé au médicament et n’est pas préoccupée par la possibilité d’effets secondaires mutagènes, qui avait été une considération initiale en raison du mécanisme d’action du médicament. Le molnupiravir s’est également avéré efficace contre les différentes variantes du SRAS-CoV-2 et il y a peu de chances que le virus développe une résistance, encore une fois, en raison du mécanisme d’action. Ces résultats ont été tirés d’un échantillon initial de 775 personnes. Comme les résultats étaient si impressionnants, le recrutement complet pour l’essai a été jugé inutile.

Le molnupiravir a été approuvé pour une utilisation au Royaume-Uni, commercialisé sous le nom de Lageviro, le 4 novembre. Il s’agit du premier antiviral oral prescrit pour traiter les symptômes du COVID-19. La voie d’administration orale est extrêmement avantageuse, car les antiviraux précédemment approuvés – tels que le remdesivir – sont administrés par voie intraveineuse ou intramusculaire, ce qui met plus de pression sur les hôpitaux et rend difficile pour les personnes malades d’obtenir les médicaments assez rapidement. Il est recommandé que les patients reçoivent le médicament dans les cinq jours suivant l’apparition des symptômes, sinon, son efficacité est susceptible de diminuer si les symptômes s’aggravent.

Le molnupiravir était dérivé d’un médicament connu depuis de nombreuses années, remontant aux années 1970. En 2014, la société d’innovation pharmaceutique DRIVE, basée à l’Université Emory d’Atlanta, en Géorgie, a commencé à examiner le prédécesseur du molnupiravir comme traitement possible du virus de l’encéphalite équine vénézuélienne. Après une petite modification, ils ont conçu le molnupiravir et ont découvert qu’il était efficace contre Ebola, le chikungunya et la grippe. En 2015, l’Université Venderbilt de Nashville, Tennessee et l’Université de Caroline du Nord se sont impliquées et ont commencé à le tester contre différents coronavirus. Les chercheurs ont découvert que le médicament était très efficace contre différents coronavirus, y compris le MERS-CoV et le SRAS-CoV et ont commencé à tester le molnupiravir contre les virus de la grippe. Puis la pandémie a frappé, et avec elle, leur attention s’est tournée vers le SRAS-CoV-2. Les premiers résultats ont été très encourageants et en 2020, le molnupiravir a été autorisé à Ridgeback Therapeutics à Miami, qui, aux côtés de Merck, a commencé des essais sur l’homme.

Comment ça marche?

Le SRAS-CoV-2 est un virus à ARN simple brin et, comme tous les virus, pour survivre, il doit se répliquer en faisant de nouvelles copies de son ARN avant de produire de nouvelles protéines virales. Ce processus repose sur l’enzyme ARN polymérase dirigée par l’ARN (RdRp). RdRp aide à réunir les molécules nucléosidiques correctes dans une longue chaîne ; spécifiquement, la guanosine avec la cytidine et l’adénosine avec l’uridine. Si la fonction de RdRp peut être perturbée, le processus s’arrête brutalement.

Le molnupiravir est un promédicament, ce qui signifie qu’il n’est pas administré sous sa forme active, mais qu’il est converti en la forme active une fois à l’intérieur du corps, où il imite à la fois la cytidine et l’uridine. Il change de structure par un processus appelé tautomérie. Surtout, le virus ne peut pas faire la différence entre le médicament et les nucléosides cytidine et uridine réels, ce qui signifie qu’il incorpore sporadiquement le molnupiravir dans sa séquence matrice d’ARN. Lorsque le virus essaie ensuite de se répliquer et de copier le brin de matrice d’ARN, un grand nombre d' »erreurs » ou de mutations sont commises et son code génétique devient très éloigné de ce qu’il est censé être. Lorsque cela se produit à une échelle suffisamment grande, le virus ne peut pas survivre. C’est un processus connu sous le nom de « mutagenèse létale » ou « mutation catastrophique ». Le molnupiravir est donc classé comme agent mutagène.

Il y a deux problèmes généralement associés aux médicaments et aux virus. Premièrement, les virus ont un mécanisme pour vérifier s’il y a des erreurs commises pendant le processus de réplication, qu’il peut corriger, lui permettant de se répliquer correctement. Surtout, le molnupiravir n’est pas détecté par ce mécanisme. Deuxièmement, les virus deviennent souvent résistants aux médicaments via des mutations. En raison de la nature aléatoire de la façon dont le molnupiravir est incorporé dans l’ARN, il est très difficile pour le virus de muter et de devenir résistant. Les effets secondaires devraient être minimes car RdRp n’est pas présent dans les cellules saines, ce qui rend le médicament très spécifique. Il y a aussi beaucoup d’optimisme quant au fait que le molnupiravir pourrait être utilisé contre d’autres virus car les enzymes sont presque identiques d’un virus à l’autre.

Paxlovid

Paxlovid est basé sur un ancien médicament antiviral de Pfizer appelé Lufotrelvir, qui devait être administré par voie intraveineuse. En raison des avantages susmentionnés de l’administration orale, les recherches de Pfizer se sont concentrées sur la modification du lufotrelvir pour l’administration orale, le résultat final étant le paxlovid.

Comment ça marche?

Paxlovid agit différemment du molnupiravir, car il s’agit d’un inhibiteur de l’enzyme protéase. Via un processus connu sous le nom de protéolyse, les enzymes protéases clivent de grosses polyprotéines pour produire des protéines plus petites qui sont essentielles à la réplication virale. Si l’enzyme protéase peut être inhibée, cette importante étape de clivage ne peut pas se produire et la réplication est arrêtée ; par conséquent, ces enzymes constituent d’excellentes cibles médicamenteuses. Paxlovid est un médicament mimétique tripeptide (il imite le substrat naturel) qui cible spécifiquement l’enzyme protéase SARS-CoV-2-3CL, parfois appelée « protéase principale ». Le médicament forme une liaison covalente avec un résidu cystéine dans le domaine catalytique de l’enzyme, le rendant inefficace ; le résidu cystéine est responsable du clivage des polyprotéines. Le SRAS-CoV-2-3CL est une cible médicamenteuse idéale, car il n’est pas présent dans les cellules saines et, par conséquent, les effets secondaires devraient être minimes.

Paxlovid est associé à une faible dose d’un autre antiviral, le ritonavir, pour prolonger son activité. Le ritonavir était initialement utilisé comme médicament antiviral contre le VIH, mais il n’est maintenant utilisé que dans des thérapies combinées. Il inhibe l’enzyme cytochrome P450-3A4 qui est connue pour métaboliser les inhibiteurs de protéase. En inhibant le métabolisme, le paxlovid reste plus longtemps sous sa forme active, augmentant ainsi son efficacité.

D’après les résultats, il est facile de comprendre pourquoi ces deux médicaments suscitent un grand optimisme dans la lutte contre le SRAS-CoV-2. Il y a aussi plus d’antiviraux en préparation d’autres sociétés pharmaceutiques – quelque chose à surveiller dans les mois à venir.