Rétablir la confiance des fournisseurs dans les médicaments approuvés par la FDA

Les produits pharmaceutiques arrivent sur le marché et obtiennent l’approbation de la Food and Drug Administration (FDA) plus rapidement et avec moins de preuves de leur efficacité. Les données des essais cliniques utilisées pour étayer l’approbation reposent de plus en plus sur des paramètres de substitution plutôt que sur des mesures directes du bénéfice clinique. Et parce que plus d’approbations sont accélérées, moins de temps s’est généralement écoulé pour permettre l’étude des avantages et des risques à plus long terme. De plus, une fois que les médicaments sont approuvés par la FDA, les fabricants ne parviennent parfois pas à terminer les essais de suivi « post-commercialisation » en temps opportun, voire pas du tout.

Tout cela a des implications importantes pour les patients et les fournisseurs, ainsi que pour les dépenses de santé. Le modèle de soins intégrés de Kaiser Permanente et son approche de la médecine factuelle ont généré des solutions au sein de notre système pour garantir que les médicaments prescrits aux patients sont à la fois efficaces et sûrs. Mais ce n’est pas assez. Nous bénéficions tous d’une structure réglementaire très efficace qui permet aux patients et aux fournisseurs d’avoir confiance dans l’innocuité et l’efficacité des médicaments approuvés, où qu’ils soient prescrits. Le rétablissement de cette confiance nécessite des changements à la politique fédérale, sans lesquels les cliniciens ne peuvent pas offrir aux patients des décisions cliniquement judicieuses et toute évaluation juste de la valeur n’est que théorique.

L’approbation d’Aduhelm

À l’été 2021, la FDA a approuvé l’aducanumab (nom de marque Aduhelm), un médicament censé traiter la maladie d’Alzheimer légère, en utilisant sa voie d’approbation accélérée. La voie permet une approbation basée sur des essais montrant un effet sur des paramètres de substitution qui sont «raisonnablement susceptibles» de prédire un bénéfice clinique, plutôt que d’exiger une démonstration directe de l’effet clinique. En théorie, cette approche permet une approbation plus précoce des médicaments pour traiter des affections graves chez les patients sans alternatives efficaces. Dans ce cas, le médicament a été approuvé sur la base de preuves qu’il réduisait la plaque amyloïde dans le cerveau des patients. Alors que la présence de plaques amyloïdes est connue pour être associée à la maladie d’Alzheimer, la relation causale entre la réduction de l’amyloïde et le ralentissement du déclin cognitif est inconnue.

Avant l’approbation d’Aduhelm, les résultats des essais cliniques suggéraient que le médicament n’apportait aucun avantage aux patients, et les essais ont été interrompus. Plus tard, le fabricant, Biogen, a fait marche arrière, fournissant une analyse basée sur des données de patients nouvellement disponibles. Des découvertes ultérieures ont été publiées sous un nuage de méfiance.

Pendant ce temps, environ 40% des patients atteints de la maladie d’Alzheimer au début prenant Aduhelm dans les études de phase 3 ont présenté un effet secondaire connu du médicament et une enquête sur une poignée de décès est en cours.

Citant des préoccupations concernant la sécurité et l’efficacité du médicament, le comité consultatif de la FDA a recommandé que l’agence n’approuve pas le médicament. Pourtant, dans une seule des rares fois où la FDA l’a fait, elle a ignoré la recommandation de son comité consultatif et a donné le feu vert à Aduhelm, ce qui a conduit trois membres du comité consultatif à démissionner. Les Centers for Medicare et Medicaid Services ont par la suite finalisé leur décision initiale de ne couvrir le médicament que pour les bénéficiaires de Medicare inscrits à des essais cliniques approuvés.

La décision très controversée de la FDA d’approuver Aduhelm a suscité des critiques de ses processus de prise de décision et a ouvert la porte à un examen approfondi des normes de preuve qu’elle utilise pour approuver les médicaments, en particulier grâce à une approbation accélérée. Cela soulève une question politique cruciale : comment pouvons-nous nous assurer que les médicaments arrivent sur le marché en temps opportun et démontrent leur innocuité et un avantage clinique pour les patients ?

Approbations plus rapides, moins de preuves, peu de suivi

Depuis plusieurs années, les observateurs de l’industrie sont de plus en plus préoccupés par l’intégrité et la faiblesse relative de la base de preuves requise pour obtenir l’approbation de la FDA ; les essais cliniques sont devenus plus petits et moins rigoureux, les approbations ont été accélérées et les études post-commercialisation ont parfois échoué.

Pendant ce temps, un nombre croissant d’essais pivots menés par des fabricants de produits pharmaceutiques s’appuient sur des paramètres de substitution plutôt que sur des résultats directs pour le patient. (Les paramètres de substitution, tels que le rétrécissement des tumeurs ou des plaques amyloïdes, sont destinés à prédire les améliorations de la survie, de la fonction ou du bien-être des patients, mais ne mesurent pas directement le bénéfice clinique.) La FDA a de plus en plus accepté les paramètres de substitution : entre 2005 et 2012, 44 % des essais pivots utilisés pour soutenir les approbations de nouveaux médicaments étaient basés sur des paramètres de substitution. Ce chiffre est passé à près de 60 % entre 2015 et 2017. Cela peut être problématique, en particulier lorsque la relation causale entre les paramètres de substitution et les résultats cliniques n’est pas étayée par les dernières preuves scientifiques.

Il y a aussi une tendance à l’approbation accélérée d’un plus grand nombre de médicaments. À propos de trois– les quarts de tous les nouveaux médicaments ces dernières années ont été approuvés en utilisant une voie réglementaire accélérée qui permet une conception d’essai plus flexible.

Quelle que soit leur voie d’approbation, une fois les médicaments approuvés, les fabricants de produits pharmaceutiques ne parviennent souvent pas à terminer les essais de confirmation post-commercialisation parfois requis par la FDA (et auxquels les fabricants doivent dans ces cas accepter) comme condition d’approbation. Parmi plus de 600 études post-commercialisation imposées en 2009 et 2010, 20 % n’ont jamais été lancées après cinq à six ans, tandis que d’autres ont été considérablement retardées. Selon une récente revue systématique de la littérature réalisée par le Program on Regulation, Therapeutics, and Law (PORTAL) de la Harvard Medical School et du Brigham and Women’s Hospital, les exigences et les engagements post-commercialisation sont généralement retardés et réalisés moins des deux tiers du temps. . Par exemple, seuls 31 % des exigences post-commercialisation et des engagements pour les nouveaux médicaments approuvés en 2008 ont été satisfaits en janvier 2013. Seuls 33 % des exigences post-commercialisation impliquant des études de cohorte prospectives, des registres et des essais cliniques pour les nouveaux médicaments approuvés entre 2009 et 2012 ont été soumises/remplies en novembre 2017.

Bien que la FDA Amendments Act (FDAAA) de 2007 ait donné à la FDA plus d’autorité pour assurer l’exécution en temps opportun des exigences post-commercialisation, la FDA n’a pas encore imposé de sanction pécuniaire civile pour un retard.

L’impact sur la médecine factuelle

Comme de nombreux médicaments anticancéreux approuvés par la FDA dans le cadre du programme d’approbation accélérée, les progrès des thérapies médicamenteuses pour la maladie d’Alzheimer offrent de l’espoir à de nombreux patients et à leurs proches. Mais lorsque ces thérapies sont approuvées sur la base de preuves faibles, elles ne fournissent que de faux espoirs. De plus, approuver des thérapies avec une efficacité minimale étouffe les incitations à découvrir des traitements vraiment efficaces.

Une prescription éclairée fondée sur des données probantes exige que les prestataires aient accès à des informations fiables et impartiales sur l’innocuité et l’efficacité des médicaments. Lorsque des médicaments dont l’efficacité est limitée et dont les données sur l’innocuité sont douteuses arrivent sur le marché, les cliniciens se retrouvent dans une position inconfortable : ils veulent donner accès à des traitements possibles pour des maladies dévastatrices, mais ils ne peuvent pas toujours être sûrs que les médicaments fonctionneront. Ou pire, ils ne peuvent pas être sûrs que les médicaments sont plus sûrs que la norme de soins habituelle. Pour beaucoup, cela peut donner l’impression de lancer les dés avec les soins aux patients.

Chez Kaiser Permanente, notre modèle de soins intégrés nous permet d’adopter une approche différente pour garantir que la prescription est basée sur des preuves. Nos médecins et autres prescripteurs travaillent aux côtés de nos experts en pharmacie pour évaluer les preuves de l’efficacité d’un médicament, participer à l’élaboration de notre formulaire et évaluer les résultats dans une population de patients importante et bien suivie. Sur une base continue, nos pharmaciens examinent et élaborent des analyses objectives et fondées sur des données probantes d’un médicament ou d’une classe thérapeutique. Ensuite, nos médecins experts examinent les preuves associées à chaque médicament et font des recommandations à nos comités de pharmacie et de thérapeutique dirigés par des médecins. Les médecins permanents de notre organisation s’appuient sur les informations générées par ce processus pour prendre des décisions de prescription fondées sur des preuves.

Mais tous les systèmes de santé ne disposent pas de cette infrastructure. Et même dans un système bien organisé comme le nôtre, la qualité de la base de preuves existante limite l’efficacité de nos efforts. Des mesures doivent être prises au niveau politique pour donner à tous les prestataires, systèmes de santé et autres payeurs les informations dont ils ont besoin pour soutenir la médecine factuelle.

Une prescription politique pour renforcer les preuves

Les décideurs politiques pourraient prendre plusieurs mesures pour renforcer le processus d’approbation des médicaments afin de s’assurer que les médicaments qui arrivent sur le marché sont sûrs et efficaces.

Retrait de l’approbation et autres sanctions lorsque les essais post-commercialisation ne sont pas terminés

La FDA peut et doit exercer son autorité pour exiger et faire respecter l’achèvement en temps opportun des essais ou des études post-commercialisation chaque fois que les promoteurs s’appuient sur des paramètres de substitution pour soutenir l’approbation. Par exemple, alors que la FDA a le pouvoir de retirer un produit du marché lorsque l’essai de confirmation requis par le promoteur ne démontre pas que le médicament offre un avantage clinique, ou lorsqu’il est retardé ou non terminé, l’agence le fait rarement. La FDA devrait également envisager d’imposer des sanctions, telles qu’un pourcentage des revenus du produit, si les essais post-commercialisation ne sont pas terminés.

Critères d’évaluation de l’essai

Comme indiqué ci-dessus, l’utilisation de paramètres de substitution pour soutenir l’approbation de nouveaux médicaments a explosé, mais leur relation avec le bénéfice clinique ultime n’est pas toujours validée. Ainsi, la FDA devrait s’assurer que son processus d’évaluation et d’acceptation des paramètres de substitution, en particulier ceux qui ne sont que «raisonnablement susceptibles» de prédire un bénéfice clinique, est rigoureux, transparent et cohérent.

L’utilisation de paramètres de substitution ne s’est pas limitée aux essais préalables à l’approbation. Les essais de confirmation utilisent également souvent des critères d’évaluation de substitution, parfois le même critère d’évaluation de substitution utilisé dans les études de pré-approbation. Cela ne clarifie pas toujours le bénéfice clinique. La FDA devrait exiger des promoteurs qu’ils évaluent les critères d’évaluation cliniques dans toutes les exigences post-commercialisation lorsqu’un médicament est approuvé en utilisant un substitut comme critère d’évaluation principal.

Communication améliorée

En plus de renforcer les essais cliniques, nous devons tenir compte de la manière dont les informations sur l’innocuité et l’efficacité d’un médicament sont communiquées aux prestataires et aux patients. Cela oblige les sociétés pharmaceutiques non seulement à terminer leurs essais de confirmation convenus, mais à rendre publics les résultats. Une plus grande transparence peut non seulement réduire l’exposition des patients à des thérapies non bénéfiques, mais également éviter le gaspillage économique résultant du paiement de traitements médiocres. En outre, les systèmes de santé devraient se concentrer sur le soutien des systèmes et des structures qui tiennent les prestataires informés des dernières données probantes.

Les patients méritent mieux

Aduhelm est emblématique d’une série de problèmes connexes qui affligent notre système de santé depuis des décennies. S’il y a une chose sur laquelle toutes les parties prenantes peuvent s’entendre, c’est que nous voulons donner aux patients l’accès aux traitements les plus efficaces disponibles. Malheureusement, les systèmes mêmes qui sont censés rendre cela possible sont en panne. Si nous ne reconnaissons pas les défaillances systémiques en jeu, davantage de médicaments tels qu’Aduhelm continueront d’inonder le marché, les fabricants continueront d’être grassement récompensés pour des résultats souvent médiocres et les espoirs des patients continueront d’être déçus.

Note de l’auteur

Tous les auteurs sont employés par Kaiser Permanente. Murray Ross est président du conseil de gouvernance de l’ICER.