L’horloge circadienne aide les cellules à se remettre de la famine

Selon une étude publiée aujourd’hui dans eVie.

Cette découverte permet d’expliquer pourquoi les modifications des rythmes circadiens de l’organisme, comme le travail de nuit et le décalage horaire, peuvent augmenter le risque de maladies métaboliques telles que le diabète.

Les horloges circadiennes sont étroitement liées au métabolisme : d’une part, l’horloge module rythmiquement de nombreuses voies métaboliques, et d’autre part, les nutriments et les signaux métaboliques influencent le fonctionnement de l’horloge. Ceci est réalisé grâce à des boucles de rétroaction finement réglées, où certains composants positifs de l’horloge en activent d’autres, et ceux-ci renvoient ensuite négativement les composants d’activation d’origine.

« Parce que le glucose affecte de nombreuses voies de signalisation, on pense qu’une carence en glucose pourrait remettre en cause les boucles de rétroaction de l’horloge circadienne et entraver sa capacité à maintenir un rythme constant », explique l’auteure principale Anita Szöke, doctorante au département de physiologie de Semmelweis. Université, Budapest, Hongrie. « Nous voulions explorer comment la privation chronique de glucose affecte l’horloge moléculaire et quel rôle l’horloge joue dans l’adaptation à la famine. »

Utiliser le champignon Neurospora crassa en tant que modèle, l’équipe a d’abord examiné comment la privation de glucose pendant 40 heures affectait deux composants centraux de l’horloge appelés White Collar Complex (WCC), composés de deux sous-unités WC-1 et 2, et Frequency (FRQ). Ils ont constaté que les niveaux de WC1 et 2 diminuaient progressivement jusqu’à environ 15% et 20% des niveaux initiaux, avant la famine, alors que les niveaux de FRQ restaient les mêmes mais étaient modifiés par l’ajout de nombreux groupes phosphate (un processus appelé hyperphosphorylation). Habituellement, l’hyperphosphorylation empêche les FRQ d’inhiber l’activité du WCC – les auteurs ont donc émis l’hypothèse que l’activité plus élevée pourrait accélérer la dégradation du WCC. Lorsqu’ils ont examiné les actions en aval du WCC, il y avait peu de différence entre les cellules affamées et celles qui continuaient à croître dans le glucose. Ensemble, cela suggère que l’horloge circadienne fonctionnait toujours de manière robuste et conduisait l’expression rythmique des gènes cellulaires pendant la famine de glucose.

Pour approfondir l’importance de l’horloge moléculaire dans l’adaptation à la privation de glucose, l’équipe a utilisé un Neurospora souche dépourvue du domaine WC-1 de WCC. Ils ont ensuite comparé les niveaux d’expression des gènes après une privation de glucose avec Neurospora contenant une horloge moléculaire intacte. Ils ont découvert que la privation de glucose à long terme affectait plus de 20% des gènes codants et que 1 377 de ces 9 758 gènes codants (13%) présentaient des changements spécifiques à la souche selon que les cellules avaient ou non une horloge moléculaire. Cela implique que l’horloge est un élément important de la machinerie pour la réponse des cellules à un manque de glucose.

Ensuite, l’équipe a examiné si le fait d’avoir une horloge fonctionnelle était important pour que les cellules se rétablissent après une privation de glucose. Ils ont constaté que la croissance de Neurospora les cellules dépourvues de FRQ ou de WCC fonctionnels étaient significativement plus lentes que celles des cellules normales lorsque du glucose était ajouté, ce qui implique qu’une horloge fonctionnelle prend en charge la régénération des cellules. De plus, lorsqu’ils ont étudié le système de transport du glucose utilisé dans Neurosporails ont découvert que les cellules dépourvues d’horloge fonctionnelle étaient incapables d’augmenter la production d’un transporteur de glucose crucial pour obtenir plus de nutriments dans la cellule.

« Les différences marquées entre le comportement de récupération des souches de champignons avec et sans horloges moléculaires fonctionnelles suggèrent que l’adaptation à l’évolution de la disponibilité des nutriments est plus efficace lorsqu’une horloge circadienne fonctionne dans une cellule », conclut l’auteur principal Krisztina Káldi, professeur agrégé, Université Semmelweis. « Cela suggère que les composants de l’horloge ont un impact majeur sur l’équilibre des états énergétiques dans les cellules et souligne l’importance de l’horloge dans la régulation du métabolisme et de la santé. »

Référence: Szőke A, Sárkány O, Schermann G, et al. L’adaptation à la privation de glucose est associée à une réorganisation moléculaire de l’horloge circadienne chez Neurospora crassa. eVie. 2023;12:e79765. doi: 10.7554/eLife.79765

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