Les protéines protègent les télomères et favorisent la prolifération des cellules cancéreuses


Des scientifiques de l’Institut Wistar ont identifié une nouvelle fonction d’ADAR1, une protéine responsable de l’édition de l’ARN, découvrant que l’isoforme ADAR1p110 régule la stabilité du génome aux extrémités des chromosomes et est nécessaire pour la prolifération continue des cellules cancéreuses. Ces découvertes, rapportées dans Nature Communications, révèlent une fonction oncogénique supplémentaire de l’ADAR1 et réaffirment son potentiel en tant que cible thérapeutique dans le cancer.

Le laboratoire de Kazuko Nishikura, Ph.D., professeur dans le programme d’expression génique et de régulation du Wistar Institute Cancer Center, a été l’un des premiers à découvrir ADAR1 dans les cellules de mammifères et à caractériser le processus d’édition de l’ARN et ses multiples fonctions dans la cellule.

Semblable à la modification d’une ou plusieurs lettres dans un mot écrit, l’édition d’ARN permet aux cellules d’apporter des modifications discrètes à des nucléotides uniques dans une molécule d’ARN. Ce processus peut affecter le métabolisme de l’ARN et la façon dont il est traduit en protéines et a des implications pour les troubles neurologiques et du développement et l’immunité antitumorale.

Il existe deux formes de la protéine ADAR1, ADAR1p150 et ADAR1p110. Alors que le rôle d’édition de l’ARN du premier, situé dans le cytoplasme, a été largement caractérisé, la fonction de l’isoforme nucléaire ADAR1p110 est restée insaisissable.

«Nous avons découvert que dans le noyau, ADAR1p110 supervise un mécanisme similaire à ADAR1p150, le variant cytoplasmique le plus connu, mais le processus d’édition dans ce cas cible des structures d’acide nucléique particulières appelées boucles R lorsqu’elles sont formées aux extrémités du chromosome», a déclaré Nishikura. « Grâce à cette fonction, ADAR1p110 semble être essentiel pour la prolifération des cellules cancéreuses. »

Les boucles R se forment pendant la transcription du gène lorsque, au lieu de se dissocier de son brin d’ADN matrice, l’ARN nouvellement synthétisé y reste attaché, conduisant à un hybride ADN / ARN stable. Bien que ces structures puissent être bénéfiques pour la régulation transcriptionnelle dans certaines conditions, l’accumulation de boucles R peut causer des dommages à l’ADN, des réarrangements chromosomiques et une instabilité génomique et est liée à des troubles neurologiques et au cancer.

Nishikura et ses collègues ont découvert que l’ADAR1p110 aide les cellules à résoudre les boucles R et à empêcher leur accumulation en éditant à la fois les brins d’ADN et d’ARN impliqués dans la structure et en facilitant la dégradation du brin d’ARN par l’enzyme RNase H2.

Notamment, les chercheurs ont découvert que l’épuisement de l’ADAR1p110 entraîne une accumulation de boucles R aux extrémités du chromosome, indiquant que l’ADAR1p110 agit sur les boucles R formées dans les régions télomériques et est nécessaire pour préserver la stabilité des télomères.

Les télomères servent d’horloge interne qui indique aux cellules normales quand il est temps d’arrêter de proliférer. Tout comme le revêtement en plastique sur les pointes des lacets, les télomères protègent les extrémités des chromosomes de la perte de matériel génétique à chaque division cellulaire, car leur raccourcissement progressif déclenche éventuellement un arrêt de croissance ou la mort cellulaire.

Les cellules cancéreuses contournent ce mécanisme pour devenir immortelles. Les chercheurs ont découvert que l’épuisement de l’ADAR1p110 entraînait des dommages étendus à l’ADN télomérique et arrêtait la prolifération spécifiquement dans les cellules cancéreuses.

«Il a récemment été suggéré que les inhibiteurs d’ADAR1 pourraient potentialiser la réponse tumorale à l’immunothérapie en interférant avec certaines fonctions cytoplasmiques de l’ADAR1p150», a déclaré Nishikura. « Sur la base de nos découvertes sur le rôle de l’ADAR1p110 nucléaire dans le maintien de la stabilité des télomères dans les cellules cancéreuses, nous prédisons que les inhibiteurs d’ADAR1 seraient des thérapies anticancéreuses très efficaces en interférant avec deux fonctions ADAR1 pro-oncogènes différentes et indépendantes exercées par les deux isoformes. »

Référence: Shiromoto Y, Sakurai M, Minakuchi M, Ariyoshi K, Nishikura K. L’enzyme d’édition de l’ARN ADAR1 régule la formation de la boucle R et la stabilité du génome au niveau des télomères dans les cellules cancéreuses. Nat. Commun. 2021; 12 (1): 1-18. doi: 10.1038 / s41467-021-21921-x

Cet article a été republié à partir des matériaux suivants. Remarque: le matériel peut avoir été modifié pour sa longueur et son contenu. Pour plus d’informations, veuillez contacter la source citée.



Laisser un commentaire