La puissante technologie derrière les vaccins Pfizer et Moderna

Deux des trois vaccins COVID-19 qui ont été autorisés jusqu’à présent aux États-Unis utilisent de l’ARN messager synthétique, ou ARNm, pour se protéger contre le coronavirus. Bien que ces vaccins – développés respectivement par Pfizer et Moderna – soient les premiers du genre à être utilisés à cette échelle, ce moment historique ne serait pas possible sans les décennies de recherche qui l’ont précédé.

Il existe de nombreuses façons de fabriquer un vaccin, mais le but ultime de tout tir est de présenter au corps l’équivalent biologique d’une affiche «la plus recherchée» afin que si le véritable ennemi se présente, notre système immunitaire sache comment le faire. combattez-le.

Pour certains vaccins, cette affiche est une version d’un agent pathogène affaibli – comme le vaccin contre la varicelle – ou inactivé – comme la plupart des vaccins contre la grippe – de sorte qu’il ne peut pas réellement provoquer d’infection. Pour d’autres, y compris les vaccins contre le VPH et le zona, c’est une partie de ce pathogène, comme la protéine spécifique qu’il utilise pour infecter les cellules en premier lieu.

Mais les vaccins à ARNm adoptent une approche différente. Plutôt que de bricoler le virus ou ses composants, cette plate-forme exploite la «beauté de notre biologie» pour offrir une protection, a déclaré le virologue de l’ARN Paul Duprex, qui dirige le Centre de recherche sur les vaccins de l’Université de Pittsburgh. Ces vaccins apprennent au corps à se souvenir de l’une des caractéristiques déterminantes du coronavirus – sa protéine de pointe – et provoquent la création d’anticorps qui peuvent l’empêcher d’infecter les cellules.

Notre ADN réside à l’intérieur du noyau de nos cellules. Chaque jour, les molécules d’ARNm transportent constamment des informations génétiques codées dans cet ADN du noyau vers les parties des cellules, appelées ribosomes, qui peuvent interpréter ces messages et ensuite fabriquer les protéines qui exécutent les processus biologiques essentiels. Sans cela, la vie serait impossible.

«Presque chaque cellule de mon corps en ce moment particulier produit des milliards et des milliards et des milliards d’ARN messagers», a déclaré Duprex.

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Les vaccins qui utilisent de l’ARNm synthétique ajoutent un autre type d’ARNm à la légion d’autres molécules «faisant leur travail quotidien» dans notre corps, et l’utilisent «pour fabriquer une protéine que le système immunitaire verra et fabriquera des anticorps contre et nous protégera d’un maladie », a ajouté Duprex.

Il y a environ 20 ans, les travaux de deux chercheurs – Drew Weissman et Katalin Karikó – ont aidé à surmonter deux obstacles principaux qui s’opposaient à l’utilisation de la technologie de l’ARNm: un effet inflammatoire sur le corps qui a rendu les animaux de test malades et la nature fragile. de la molécule elle-même, qui ont tous deux entravé son utilité.

Malgré ces progrès et la richesse des recherches menées depuis, il n’en demeure pas moins que les deux vaccins à ARNm utilisés aujourd’hui sont les premiers du genre. Cela peut être en partie dû au fait qu’il est difficile de susciter l’intérêt et le financement pour soutenir la poursuite de la science «non traditionnelle» en dehors d’une crise, a déclaré Duprex – ce qu’il a qualifié de «manière à courte vue de penser la biologie.

Ce n’est que maintenant, au milieu d’une pandémie dévastatrice, que cette technologie a atteint l’importance du courant dominant. « Étant donné le choix, j’aurais préféré éviter cette dernière année », a déclaré Weissman. « Mais nous ne l’avons pas fait, et maintenant l’ARN sera notre avenir. »

Voici un aperçu de la façon dont ces vaccins parviennent exactement à réaliser cet exploit et certaines des principales avancées de la recherche qui ont rendu ce moment possible.

Comment fonctionnent les vaccins à ARN messager

Afin de développer ces vaccins, les chercheurs ont pris la séquence génétique à base d’ARN du coronavirus et l’ont transformée en ADN. Cette étape cruciale leur a permis d’identifier les «instructions» nécessaires pour créer la protéine de pointe, de concevoir l’ARNm synthétique correspondant et de l’intégrer dans leurs vaccins.

L’ARNm, comme son surnom l’indique, est un messager. Ce type particulier d’ARN est chargé de délivrer des messages à des machines cellulaires microscopiques appelées ribosomes, situées dans le cytoplasme de nos cellules, responsables de la synthèse des protéines. Ces ribosomes interprètent ensuite ce message pour fabriquer des protéines et commencer à exécuter ses instructions, a expliqué Phillip Sharp, un biologiste moléculaire et professeur du MIT qui a partagé le prix Nobel de physiologie ou de médecine en 1993 pour sa contribution à notre compréhension de l’ARN.

Les cellules dendritiques, chiens de garde du système immunitaire, jouent un rôle essentiel dans la réponse aux pathogènes. Ils patrouillent le corps à la recherche d’envahisseurs étrangers et, lorsqu’ils en trouvent un, commencent à stimuler une réponse immunitaire. Lorsque ces cellules rencontrent de l’ARNm qui a été injecté par vaccination, leurs ribosomes décodent le message et permettent aux cellules d’afficher temporairement des protéines de pointe identiques à celles trouvées à l’extérieur du coronavirus, a déclaré Weissman.

«Les cellules dendritiques fabriquent la protéine de pointe, puis elles la présentent à d’autres cellules immunitaires et les activent pour déclencher la réponse immunitaire», a-t-il ajouté.

Les protéines permettent aux cellules dendritiques d’alerter deux autres acteurs clés du système immunitaire – les cellules T et les cellules B – que si elles voient ces mêmes pics sur une autre cellule, elles devraient les reconnaître comme des envahisseurs étrangers et les détruire ou générer des anticorps. pour les neutraliser immédiatement.

«Il y a une composante mémoire de ces populations cellulaires, et qui reste dans votre corps pendant une longue période de temps», a déclaré Sharp. «Si un virus similaire vous infecte, ces cellules de mémoire sont prêtes à fonctionner. Ils sont tous perfectionnés pour sortir et tuer ce virus. « 

L’ARNm se dégrade naturellement rapidement au fil du temps, donc une fois qu’il a atteint son objectif, il se décompose simplement. Les cellules dendritiques qui ont exprimé la protéine de pointe meurent finalement et sont remplacées par de nouvelles cellules qui continuent de capter cet ARNm délivré par le vaccin et répètent le processus une fois de plus au cours d’environ deux semaines après l’immunisation.

Certains membres du public ont exprimé leur inquiétude face à des spéculations non fondées selon lesquelles ces vaccins pourraient avoir des effets négatifs sur le corps. Mais il est impossible pour un vaccin à ARNm d’altérer votre ADN car l’ARNm synthétique n’opère que dans le cytoplasme et est incapable de pénétrer dans d’autres parties de nos cellules, comme le noyau.

Comme pratiquement tous les vaccins, ceux qui utilisent de l’ARNm peuvent déclencher des symptômes temporaires tels que fièvre, fatigue et douleur au site d’injection qui se dissipent en quelques jours. Mais les essais cliniques qui ont eu lieu avant l’autorisation des vaccins, ainsi que ceux qui ont suivi, suggèrent tous que ces vaccins sont à la fois sûrs et efficaces pour prévenir les maladies graves et la mort.

«Il est toujours, toujours beaucoup plus risqué de contracter la maladie que de se faire vacciner», a déclaré Duprex.

Comment est-ce qu’on est arrivés ici?

L’ARNm a été injecté pour la première fois dans les muscles de souris en 1990 avec l’intention de fournir des protéines thérapeutiques. Mais cet effort «n’a pas été très loin», selon Weissman, en grande partie en raison de la forte réponse inflammatoire qu’il a induite, qui a gravement rendu malade les animaux impliqués.

C’est parce que chez les animaux et les humains, les cellules présentent un certain nombre de récepteurs différents qui peuvent reconnaître l’ARNm comme une substance étrangère qui doit être détruite. Ces récepteurs aident ces cellules à distinguer leurs autres cellules des envahisseurs comme les virus, les bactéries ou même les cellules tumorales.

L’ARN et l’ADN sont tous deux composés de quatre nucléotides. Plus d’une décennie après cette première injection chez la souris, Weissman et Karikó, qui occupe désormais le poste de vice-président senior de BioNTech, qui s’est associé à Pfizer pour fabriquer leur vaccin commun, ont trouvé un moyen d’insérer un nucléotide modifié qui permet à l’ARNm synthétique de se faire passer pour une cellule normale et contourner ces récepteurs, ne déclenchant plus une inflammation extrême. Il a également rendu la production de protéines stimulée par l’ARNm plus efficace.

«Notre grande découverte a été que nous pouvions modifier l’ARN pour le rendre non inflammatoire. Et cela avait quelques caractéristiques importantes, mais la première était que cela augmentait considérablement la quantité de protéines fabriquées à partir de l’ARN », ce qui augmentait la puissance, a déclaré Weissman.

Une fois le problème de l’inflammation résolu, Weissman et Karikó se sont alors tournés vers la modification de la façon dont l’ARNm est délivré afin qu’il puisse réellement faire son travail une fois injecté dans le corps. L’ARNm est un matériau intrinsèquement «labile» ou instable qui peut se dégrader rapidement au point d’être rendu inefficace.

Après avoir testé une quarantaine de types de systèmes d’administration différents, les chercheurs ont trouvé leur ticket d’or: les nanoparticules lipidiques. Ces «gouttelettes de graisse» enrobent l’ARNm et lui permettent de pénétrer avec succès dans nos cellules, qui sont également encapsulées dans une substance huileuse.

Les vaccins traditionnels sont généralement formulés avec des adjuvants conçus pour stimuler la réponse immunitaire chez leurs receveurs. Dans ce que Weissman a décrit comme un développement chanceux, les nanoparticules lipidiques se sont avérées agir comme un adjuvant qui a stimulé un type spécifique de «cellule auxiliaire» qui favorise les réponses des anticorps.

«Nous utilisons les nanoparticules lipidiques pour surmonter une grande partie de la fragilité [problems] parce que cela protégeait le [mRNA] après l’avoir injecté à des personnes, et cela a encouragé ces cellules à prendre le [mRNA] et lancez le processus de vaccination », a déclaré Weissman.

Où en est l’ARNm aujourd’hui

Depuis que Weissman et Karikó ont fait ces percées, la recherche sur l’ARNm a continué de progresser. Weissman et ses collègues actuels ont travaillé sur une variété de vaccins à ARNm, y compris un vaccin antigrippal «universel» qui pourrait couvrir la majorité des virus grippaux et s’est jusqu’à présent avéré efficace dans les essais sur les animaux.

Par rapport aux plates-formes vaccinales traditionnelles qui nécessitent une série d’étapes complexes, comme la croissance de cellules de mammifères en quantités massives et un processus de purification virale qui semble différent en fonction de l’agent pathogène avec lequel vous travaillez, l’ARNm est maintenant facile à fabriquer à une assez grande échelle.

Au lieu d’avoir à «réinventer la roue à chaque fois que vous fabriquez un nouveau vaccin», a déclaré Weissman, «avec [mRNA,] c’est la même réaction, et la seule chose que vous avez à faire est de brancher la nouvelle séquence pour n’importe quel virus, ce qui rend très facile la production d’un nouveau vaccin.

Les vaccins Moderna et Pfizer ont généré une protection supérieure à 90% après deux doses au cours d’essais cliniques qui se sont déroulés avant que de nouvelles variantes du virus réduisent légèrement leur efficacité. Malgré cela, les deux offrent aux bénéficiaires des niveaux de protection remarquablement élevés, en particulier contre les maladies graves et la mort.

Le CDC a récemment publié une nouvelle recherche qui a révélé que ces vaccins réduisent de 90% les chances d’une personne entièrement vaccinée d’être infectée par le coronavirus dans des contextes «réels» comme le lieu de travail.

Étant donné qu’aucun vaccin n’a jamais été approuvé pour immuniser les gens contre tout type de coronavirus, et que l’espoir initial de la FDA était d’en obtenir un avec au moins 50% d’efficacité pour freiner la pandémie, ces résultats représentent une autre étape importante dans les annales de la technologie ARN. .

Il reste encore beaucoup de recherches à faire pour ces vaccins, qui ont tous deux été mis en œuvre aux États-Unis et dans certains autres pays au cours des derniers mois. En plus de continuer à suivre les données d’innocuité et d’efficacité, les chercheurs doivent savoir dans quelle mesure ces vaccins empêchent les receveurs de transmettre le COVID-19 et combien de temps dure la protection qu’ils offrent. Jusqu’à ce que nous connaissions les réponses à ces questions, les receveurs devraient continuer à suivre les précautions en cas de pandémie, comme le port d’un masque, même après avoir reçu leurs deux doses, disent les experts.

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Le vaccin de Johnson & Johnson, un vaccin à dose unique qui utilise une plate-forme différente mais tout aussi innovante pour délivrer une immunité par rapport à l’ARNm, a également été autorisé aux États-Unis. Sa forte efficacité et sa capacité à être stockée à une plage de température moins stricte donnent aux experts l’espoir que le déploiement de ce vaccin contribuera à combler certaines lacunes dans l’accès aux vaccins dans ce pays et à l’étranger.

En s’attaquant au COVID-19, les vaccins Pfizer et Moderna ont «ouvert la voie», a déclaré Duprex, lorsqu’il s’agit d’illustrer l’utilité de l’ARNm synthétique. Et pourtant, alors qu’il prévoit que les chercheurs «ne feront que s’améliorer» pour apporter des modifications permettant une meilleure diffusion et une meilleure stabilité de cette technologie, il note que nous n’en sommes encore qu’aux premiers jours de l’exploitation de son utilité – nous ne pouvons pas non plus supposer cet ARNm est «la prochaine grande panacée» qui résoudra tous nos problèmes.

Mais, a déclaré Duprex, «la belle chose à ce sujet est que cela nous donne juste un autre pinceau pour la palette de nouvelles thérapies. [and] idées nouvelles que quelqu’un de la prochaine génération de scientifiques pourra [use to] Peinture. »