La promesse des cellules tueuses naturelles


Les thérapies cellulaires du récepteur d’antigène chimérique T (CAR-T) permettent aux cellules T d’un patient d’être génétiquement modifiées pour afficher des récepteurs pour les protéines des cellules tumorales, conduisant à la liaison et à la destruction. Cette thérapie a parcouru un long chemin depuis sa création à la fin des années 1980 par l’immunologiste Zelig Eshhar à l’Institut Weizmann des Sciences en Israël. En 2017, les premières thérapies CAR-T, axées sur les tumeurs malignes des cellules B, ont été approuvées par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. Ces thérapies ont changé le paysage du traitement des hémopathies malignes, mais souffrent de plusieurs lacunes importantes:

  • Les thérapies CAR-T peuvent induire le syndrome de libération des cytokines (SRC), une libération potentiellement mortelle et rapide de cytokines
  • Les cellules CAR-T sont en grande partie distillées à partir des propres cellules sanguines du patient cancéreux, et après des cycles précédents successifs de chimiothérapie, les cellules T du patient peuvent avoir une fonction réduite.
  • Le coût de fabrication et le temps requis pour fabriquer ces thérapies autologues CAR-T limitent l’accès des patients à ces traitements extrêmement coûteux.
  • Le risque de maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) mettant la vie en danger, dans laquelle les lymphocytes T du donneur reconnaissent le patient comme étranger et attaquent l’hôte, empêche l’utilisation de lymphocytes T du donneur sans stratégies d’édition génétiques étendues
  • CLes thérapies AR-T ont eu une efficacité limitée dans des contextes autres que les hémopathies malignes. 1

Les cellules tueuses naturelles (NK) ont le potentiel de résoudre ces insuffisances des cellules T et sont en train de devenir un mode de traitement sûr et efficace pour plusieurs cancers difficiles à traiter.2 Identifiées au milieu des années 1970, les cellules NK ont été décrites comme une classe distincte de lymphocytes capables de tuer spontanément ou naturellement les cellules tumorales. Dans les années qui ont suivi, la communauté scientifique s’est concentrée sur leur rôle important dans l’infection virale. Ce n’est que récemment que leur rôle dans l’immunobiologie des tumeurs est revenu au premier plan.

Contrairement aux cellules T, qui ont un ensemble relativement limité de récepteurs pour reconnaître les cellules cancéreuses, les cellules NK expriment une grande variété de récepteurs uniques, y compris NKG2D, qui reconnaissent largement le stress oncogène, et CD16, qui se lie aux anticorps spécifiques de la tumeur, comme ainsi que de nombreux autres qui ne sont généralement pas exprimés sur les cellules T. Après avoir été déclenchées par ces récepteurs, les voies de destruction utilisées par les cellules NK sont remarquablement similaires aux cellules T, c’est-à-dire la cytotoxicité médiée par la perforine et le granzyme, et par conséquent, la puissance de destruction entre les deux types de cellules est très similaire. Cependant, ce qui distingue les cellules NK des cellules T, ce sont des capacités distinctes au-delà de la simple destruction des cellules tumorales. Les cellules NK sont des producteurs robustes de cytokines clés comme l’IFNg qui polarisent la réponse immunitaire en aval, et des chimiokines comme Xcl1 et Ccl5, qui peuvent recruter d’autres cellules du système immunitaire, telles que les cellules dendritiques, dans le microenvironnement du cancer et «relancer» un réponse antitumorale plus large de l’ensemble du système immunitaire.

Bien que notre compréhension de l’utilité clinique de ces cellules n’en soit encore qu’à ses débuts, de nombreuses approches passionnantes sont actuellement testées – y compris les cellules NK dérivées des cellules souches pluripotentes induites (iPSC), le sang de cordon expansé ou les cellules NK issues de donneurs adultes et la mémoire NK. cellules, qui conservent les signatures épigénétiques de l’activation antérieure et peuvent répondre plus rapidement aux futurs stimuli. Ici, nous discutons des avantages potentiels de ces thérapies cellulaires NK.

Thérapies NK: sûres et universelles


Grâce à des tests cliniques approfondis, les thérapies cellulaires NK se sont révélées remarquablement bien tolérées. Ils n’ont pas été associés au SRC ou à la neurotoxicité, à des complications cliniquement sévères des thérapies CAR-T, et n’induisent pas de GvHD lorsqu’ils sont utilisés dans un cadre inégalé. Les cellules NK, par conséquent, représentent une amélioration significative de la sécurité par rapport aux thérapies à cellules T, tout en étant toujours efficaces dans un large éventail de cancers, et peuvent permettre le traitement de patients qui seraient autrement incapables de tolérer les thérapies à cellules T.

Ce profil de sécurité amélioré offre des possibilités supplémentaires pour les cellules NK – y compris la possibilité d’utiliser des cellules NK d’un donneur universel. Étant donné que les cellules NK ne provoquent pas de GvHD, les cellules NK du donneur n’ont pas besoin d’être associées à un receveur. L’efficacité des cellules NK semble être améliorée dans le cadre inégalé, probablement en raison des interactions modifiées du KIR (Killer Cell Immunoglobulin-Like Receptor) avec HLA (Human Leukocyte Antigen). Éviter les appariements chronophages est extrêmement bénéfique pour les patients atteints de cancer, pour qui chaque minute compte.

Accessibilité des patients


Le profil de sécurité amélioré des cellules NK ouvre une possibilité intéressante supplémentaire: tout comme nous «stockons» le sang pour une utilisation future, les cellules NK pourraient être «stockées» et stockées comme une thérapie «prête à l’emploi» pour une utilisation chez les patients cancéreux – comme universelle et aussi précieuse que le sang O-émoussé et infusé dans tout patient atteint de cancer selon les besoins.

Pour activer l’utilitaire standard, plusieurs défis doivent être résolus. Les cellules NK seraient idéalement développées pour produire de nombreuses doses de cellules NK à partir d’un seul don de donneur. La manière optimale de multiplier les cellules NK en grand nombre tout en maintenant leur fonction anti-tumorale est un domaine de recherche actif. De plus, les cellules NK ne tolèrent pas la congélation ainsi que d’autres types de cellules, ce qui a été un défi important sur le terrain. Si ces deux problèmes devaient être résolus, la génération d’un grand nombre de cellules anti-tumorales puissantes qui pourraient être produites à peu de frais et infusées dans n’importe quel patient cancéreux, au besoin, promet de révolutionner la thérapie anticancéreuse.

Thérapie des tumeurs solides


L’un des plus grands besoins médicaux non satisfaits dans le cancer est le traitement des patients qui ne répondent pas à l’inhibition des points de contrôle (c’est-à-dire PD1, PDL1, CTLA4 et autres). Bien que de nombreux mécanismes puissent conduire à un manque de réponse à l’inhibition des points de contrôle, un mécanisme significatif est l’évasion tumorale des réponses des lymphocytes T par HLA. En effet, l’immunoédition est une caractéristique bien établie du cancer, et 60 à 90% des cancers perdent ou régulent à la baisse le HLA, un pourcentage qui augmente probablement après la pression immunitaire de la thérapie au point de contrôle.3

Les cellules NK sont inhibées par l’expression de HLA et peuvent être considérées comme un contrepoids à l’évasion des cellules T. Ainsi, lorsque les tumeurs régulent à la baisse le HLA pour échapper aux réponses des lymphocytes T, elles se rendent plus vulnérables à la destruction des cellules NK. Par conséquent, ces patients qui échouent à la thérapie au point de contrôle, dans de nombreux types de tumeurs, peuvent être enrichis pour une réponse NK potentielle, ce qui en fait un ajustement parfait pour la thérapie cellulaire NK.

De plus, de nombreuses indications de tumeurs solides ont maintenant des anticorps monoclonaux IgG1 approuvés disponibles (par exemple, ERBITUX® (cetuximab) pour le cancer de la tête et du cou, et HERCEPTIN® (trastuzumab) pour le cancer du sein. En vertu de l’expression CD16, les cellules NK peuvent utiliser ces anticorps comme un «pont» pour améliorer leur reconnaissance et leur destruction des cellules cancéreuses.4 Il est bien connu sur le terrain que les personnes qui répondent à ces thérapies ont souvent leurs propres cellules NK hautement actives – le transfert adoptif de cellules NK d’un donneur universel pourrait-il remplir ce rôle pour les patients qui n’ont pas déjà de cellules NK hautement actives?

Les cellules NK promettent de forts avantages par rapport aux cellules T en tant que thérapie cellulaire. Au total, les cellules NK promettent plusieurs avantages importants par rapport aux cellules T en tant que thérapie cellulaire: sécurité, universalité, accès des patients et rôle différencié dans l’immunothérapie. La meilleure façon de réaliser ce potentiel est actuellement inconnue, et il reste d’autres opportunités pour identifier la meilleure thérapie cellulaire NK, notamment en sélectionnant des donneurs optimaux, des sources cellulaires ou en induisant sélectivement des phénotypes cellulaires NK plus actifs. Une gamme passionnante de données cliniques à venir provenant de plusieurs approches distinctes dira si le potentiel des cellules NK peut être atteint.

Les références:

1.
Stoiber S, Cadilha BL, Benmebarek MR, Lesch S, Endres S, Kobold S. Limitations dans la conception de récepteurs antigéniques chimériques pour le traitement du cancer. Cellules. 2019; 8 (5): 472. doi: 10,3390 / cells8050472.

2.
Chauve T, Krummel MF, Smyth MJ, Barry KC. Le cycle cellule NK-cancer: avancées et nouveaux défis dans les immunothérapies basées sur les cellules NK. Nat Immunol. 2020; 21: 835-847. doi.org/10.1038/s41590-020-0728-z.

3.
Cornel AM, Mimpen IL, Nierkens S.MHC classe I downregulation in cancer: mécanismes sous-jacents et cibles potentielles pour l’immunothérapie anticancéreuse. Cancers. 2020; 12 (7): 1760. doi: 10.3390 / cancers12071760.

4.
Gauthier M, Laroye C, Bensoussan D, Boura C, Decot V. Cellules tueuses naturelles et anticorps monoclonaux: deux partenaires pour réussir une cytotoxicité dépendante des anticorps contre les cellules tumorales. Crit Rev Onc / Heme. 2021; 160: 103261. doi: 10.1016 / j.critrevonc.2021.103261.

Ryan Sullivan est vice-président et directeur de NK Research chez Wugen, une société qui développe une thérapie cellulaire à mémoire NK étendue, la meilleure de sa catégorie, prête à l’emploi pour les tumeurs solides.



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