La pionnière de la médecine de précision Elizabeth McNally détaille sa promesse et les défis de la recherche génétique | Santé de demain

Il est difficile d’exagérer l’importance du prix d’aubaine du génome humain. Le coût de déchiffrement du code génétique d’un individu est passé de 10 millions de dollars à 1 000 dollars ou moins en une décennie. Pour apprécier ce que cela signifie, pensez au génome d’un individu comme à une œuvre littéraire unique, qui résume une vie de la petite enfance à la vieillesse, avec toutes les forces et faiblesses uniques qui caractérisent un être humain. Pour un chercheur en génétique, un seul génome peut être une lecture fascinante, mais l’histoire qu’il raconte est limitée. Une bibliothèque contenant un million de génomes permettrait aux chercheurs de comparer les subtilités d’un million de vies, conduisant potentiellement à des thérapies précisément ciblées pour des maladies spécifiques et pour des patients individuels.

L’initiative de médecine de précision de 215 millions de dollars du président Barack Obama, annoncée en janvier, vise à accélérer cette recherche. Le financement est modeste mais l’objectif ambitieux : constituer une cohorte de recherche d’un million de volontaires prêts à partager des informations génétiques et autres informations médicales pour inaugurer une nouvelle ère de diagnostic et de traitement de précision. Le séquençage à haut débit est à l’origine de ce changement, une avancée relativement récente qui permet aux chercheurs de déchiffrer des montagnes d’informations génétiques rapidement et à moindre coût. Les panels de gènes utilisent le séquençage à haut débit pour évaluer simultanément des millions de mutations génétiques.

Le Dr Elizabeth McNally, directrice du Center for Genetic Medicine de l’Université Northwestern, qui a pris la parole le 19 octobre à la conférence US News Hospital of Tomorrow, est une pionnière de la médecine de précision profondément impliquée dans cette recherche. Northwestern abrite également la biobanque du projet NUgene, un référentiel d’ADN de 12 000 volontaires et l’une des 10 institutions collaboratrices ayant une première avance dans le domaine. McNally, un cardiologue, a parlé à US News des promesses et des défis à venir. (L’interview a été modifiée pour plus de longueur et de clarté.)

Pouvez-vous nous faire un état des lieux de la médecine de précision ?

Je dirige une clinique de génétique cardiovasculaire depuis un certain nombre d’années, en me concentrant sur les maladies cardiaques familiales. Quand nous avons commencé, nous n’avions aucun test génétique. Ce qui a vraiment révolutionné la mise en pratique de la génétique, ce sont certaines avancées technologiques en 2006 ou 2007, notamment [high-throughput] séquençage. Maintenant, nous voyons les fruits de cette [technology] faire son chemin dans la pratique. Des panels de gènes sortent, et il y a tous ces tests à faire. L’autre chose qui s’est produite, c’est que nous avons maintenant de grandes bases de données de séquences génétiques humaines pour commencer à comprendre à quel point [genetic] il y a des variations d’une personne à l’autre. Cela a surpris beaucoup de gens de découvrir à quel point il y en a vraiment. Le défi auquel nous sommes confrontés est de donner un sens à toutes ces variations et de [figure out how to use it] pour comprendre les résultats pour la santé et la façon dont nous gérons les personnes avec des drogues.

Dans quelle mesure ces informations ont-elles simplifié ou compliqué les choses ?

Il existe des variations bien plus rares que les gens ne le pensaient vraiment. Quand je dis rare, je parle de leur présence chez 1 personne sur 100, 1 personne sur 200, 1 personne sur 2 500. Cela signifie que 85 pour cent de la variation du génome individuel de quelqu’un est pratiquement unique à lui et à sa famille. La combinaison de ces variations est vraiment unique. Seulement 15 pour cent de la variation est commune, ce qui signifie qu’elle se trouve à haute fréquence dans la population.

Pouvez-vous expliquer cela en termes plus simples?

Lorsque vous regardez à travers une pièce de personnes, nous sommes tous incroyablement différents les uns des autres. Nous sommes bien plus différents que nous ne l’avions imaginé. Il y a des différences uniques en chacun de nous. Lorsque vous essayez de résumer cela à travers une population, c’est difficile à faire. En même temps, il est très utile pour la gestion des patients individuels. Nous avons beaucoup d’informations intéressantes qui aident les individus et leurs familles. C’est marrant; quand je donne ces discours, ils disent : « Vous essayez juste d’aider les gens. C’est ça la médecine de précision.

Quelles implications cela a-t-il pour la recherche visant à associer les mutations génétiques à la maladie ?

Le problème, c’est que toutes les études d’association à l’échelle du génome reposent sur le principe que [diseases are caused by] variantes courantes. C’est pourquoi ces études ne nous ont pas poussés trop loin dans l’utilisation de ces informations pour gérer des patients individuels. Ils examinent une si petite partie du génome, et ce n’est pas si différent d’une population à l’autre.

Ces variations rares sont-elles susceptibles d’héberger des séquences de gènes qui ont un impact important sur les maladies humaines ?

C’est mon parti pris. J’avoue que nous ne sommes pas majoritaires de ce point de vue. Ce que je fais, c’est demander des tests génétiques sur les personnes qui ont des formes d’insuffisance cardiaque. Si je commande un test de 100 gènes différents, nous [may] trouver rare [genetic variants] que nous pensons être associés à la maladie de cette personne. Maintenant, à travers [a big] population ce résultat ne veut pas dire grand-chose.

Presque tout ce que je vous ai dit sur l’insuffisance cardiaque, nous le dirions également sur le cancer du sein, d’autres types de cancers et les maladies neurologiques. C’est vraiment significatif pour les individus, mais il est difficile de tirer des conclusions à travers les populations.

Pourriez-vous parler du profilage génétique et de la façon dont il est utilisé pour prédire le risque, diagnostiquer la maladie et appliquer des thérapies médicamenteuses ?

Encore une fois, il y a eu beaucoup d’espoir que les 15 pour cent de variation qui sont communs détermineraient beaucoup, en termes de qui fait de l’hypertension et de la façon dont une personne réagit aux médicaments. Mais il s’avère que c’est [not the case]. Si vous décidez d’utiliser [a genetic testing service that predicts your risk of getting common diseases, it might] vous dire que vous avez un risque 1,4 fois plus élevé de développer une dégénérescence maculaire ou quelque chose du genre, mais le risque global est relativement faible. Ils ne peuvent pas vous dire que vous courez un risque énorme, énorme, parce que les substances qu’ils testent sont si courantes dans la population. [The variants may be there, but they’re not always associated with disease.] Une fois que vous commencez à examiner les variations rares… ces gènes sont incroyablement puissants au sein des familles.

Donc, si vous êtes une femme et que vous portez une mutation BRCA – et nous savons que moins de 10 pour cent des cancers du sein sont dus à des mutations BRCA – votre risque est en fait assez élevé de développer un cancer du sein au cours de votre vie. C’est un gène rare, mais le risque qui lui est associé est vraiment très élevé.

Si vous savez que vous avez un risque génétique plus élevé de maladie héréditaire, comment agissez-vous sur l’information ?

Ce dont nous parlons, c’est d’avoir une petite idée de ce à quoi pourrait ressembler l’avenir d’un individu. Et encore une fois, c’est une évaluation des risques – lorsque vous faites un génome sur quelqu’un, vous faites une évaluation des risques. Et, oui, pour de nombreux types de troubles, nous pouvons réduire le risque. Maladie cardiaque – nous pouvons réduire le risque. Si c’est vraiment mauvais [heart] rythme, on peut mettre [a pacemaker or defibrillator], nous pouvons mettre les gens sous médicaments et ainsi sauver des vies. Pour le cancer, nous envisageons des choses comme l’amélioration de la surveillance. Une personne porteuse d’une mutation BRCA subira généralement des mammographies à un plus jeune âge ou, comme dans le cas d’Angelina Jolie, choisira de se faire enlever les seins, si elle est vraiment inquiète. Si vous faites partie d’une famille atteinte d’un cancer du côlon et que vous courez un risque accru, vous n’allez pas attendre d’avoir 50 ans pour subir votre première coloscopie.

À quel point sommes-nous proches de la véritable médecine de précision : un diagnostic individuel couplé à un plan de traitement personnalisé ?

Nous voyons déjà beaucoup de succès se produire. Si vous avez une tumeur ces jours-ci, il est en fait assez probable que la tumeur soit profilée d’une manière ou d’une autre afin que… un plan de chimiothérapie soit élaboré précisément pour cette tumeur. Nous avons maintenant des gènes qui peuvent être utilisés pour guider la façon dont certains médicaments sont administrés, comme la quantité d’anticoagulant que vous devrez peut-être prendre ou si vous devriez ou non prendre de l’aspirine. Des choses comme ça évoluent et entrent dans la pratique régulière. Et, encore une fois, nous sommes certainement [using] il pour beaucoup de maladies héréditaires. Les mutations génétiques et l’hérédité jouent un rôle beaucoup plus important dans de nombreuses maladies que nous ne le pensions. Nous pouvons conseiller les membres de la famille et leur donner de bons conseils. On le voit dans toutes les branches de la médecine.

Pouvez-vous citer des maladies où cela devient monnaie courante ?

Presque n’importe quel type de cancer… en partie parce que nous savons que le cancer est une maladie en grande partie génétique. Le cancer du poumon en est un bon exemple. Certaines mutations génétiques très claires changeront les recommandations sur la façon dont vous serez traité et sur les médicaments qui vous seront administrés. Certains types de cancer de la tête et du cou, exactement la même chose, où vous verrez certains types de marqueurs et vous changerez absolument la recommandation sur la façon dont cette personne est traitée, qu’elle subisse une chimiothérapie ou une intervention chirurgicale d’avance. Ce sont deux modes d’action très différents. Presque tous les types de leucémie et de lymphome sont maintenant [tested] pour les réarrangements génétiques qui se produisent ; nous avons des traitements très différents pour ceux-là. Nous les considérons même maintenant comme des maladies différentes les unes des autres.

Cela signifie-t-il que nous commençons à repenser la façon dont nous classons ces maladies ?

Ce que nous considérions auparavant comme un groupe de maladies que nous comprenons maintenant dans de nombreux cas sont différentes maladies compilées ensemble. Dans ma région, le cœur, on commence à voir ça arriver aussi. Nous avions l’habitude de traiter toutes les formes d’insuffisance cardiaque comme une seule. Nous commençons à voir, non, il existe des sous-types d’insuffisance cardiaque qui dépendent des mutations génétiques que vous avez. Dans ce groupe, faut-il penser à [implanting a pacemaker and/or defibrillator] plus tôt parce qu’ils sont plus sujets aux arythmies ? Il y a des domaines très clairs en neurologie où cela émerge également. L’épilepsie est un bon exemple. Nous avons tous ces différents médicaments pour traiter l’épilepsie et c’est maintenant une sorte de supposition aléatoire quel médicament sera appliqué à chaque patient. Lorsque nous comprendrons mieux la génétique de l’épilepsie, nous pourrons faire des choix beaucoup plus rationnels.