Gut Instinct ne devrait pas jouer un rôle dans la réorientation des médicaments

Pendant des décennies, l’hydroxychloroquine (HCQ) a été utilisée pour le traitement de nombreuses maladies, et lorsque la pandémie a commencé, des tests précoces ont été effectués pour déterminer si elle pouvait également être utilisée dans le traitement du COVID-19. En l’absence de preuves convaincantes, HCQ a été annoncé comme un traitement efficace pour COVID-19.

Réseaux technologiques a parlé à Ahmad Besaratinia, PhD, professeur de recherche en sciences de la population et de la santé publique, Keck School of Medicine de l’USC pour en savoir plus sur la réutilisation des médicaments et les dangers liés à l’utilisation d’un médicament sans évaluer pleinement son potentiel de préjudice.

Anna MacDonald (AM) : Vous avez récemment étudié les effets mutagènes et endommageant l’ADN de l’HCQ dans les cellules de mammifères. Pourquoi avez-vous décidé de mener cette étude ? Pourquoi est-il important de considérer la génotoxicité d’un médicament ?

Ahmad Besaratinia (UN B): Cette étude a été lancée au cours des premiers mois de la pandémie lorsque les efforts nationaux et internationaux ont été mobilisés pour trouver un remède contre le COVID-19 ainsi que développer un vaccin contre cette maladie. Dans le cadre de ces efforts mondiaux, de nombreux scientifiques ont commencé à mener des recherches sur la « réutilisation des médicaments » pour COVID-19 – dans lesquelles un médicament avec un bon dossier de sécurité et une efficacité clinique est testé pour le traitement d’autres maladies. Un de ces médicaments était HCQ, qui a été largement utilisé pour le traitement d’une grande variété de maladies, y compris le paludisme, la polyarthrite rhumatoïde, le lupus systémique et d’autres troubles inflammatoires. Les premiers résultats positifs des études de culture cellulaire avec HCQ, qui auraient dû être considérées comme préliminaires et génératrices d’hypothèses, non cliniquement exploitables, ont conduit à une promotion prématurée et irresponsable de ce médicament pour le traitement COVID-19. Le plus déconcertant était le plaidoyer en faveur du HCQ par d’éminents dirigeants politiques et leurs alliés qui présentaient le médicament comme un «remède magique» pour COVID-19. Parlant sur « instinct intestinal » au lieu de s’appuyer sur des preuves scientifiques convaincantes, les politiciens ont défendu avec passion l’utilisation de l’HCQ pour le traitement au COVID-19. Il est à noter que dans le monde de la science, l’efficacité d’un médicament dans le traitement d’une maladie est finalement déterminée par des essais cliniques randomisés (ECR) – à l’époque, il n’y avait pas de données d’ECR « pour » ou « contre » Efficacité HCQ pour le traitement COVID-19.

En tant que scientifiques, nous nous sommes sentis obligés de nous inquiéter d’une telle infusion inappropriée et potentiellement dangereuse de politique dans le monde des preuves et du discours scientifiques. Pour atteindre cet objectif, nous avons entrepris d’examiner les conséquences biologiques de l’utilisation de l’HCQ, en particulier les effets indésirables de ce médicament sur le génome (c. commencent seulement à être compris. De manière plus surprenante, notre recherche documentaire approfondie a montré que l’on sait très peu de choses sur l’interaction de l’HCQ avec l’ADN, y compris ses potentiels d’endommagement de l’ADN et de mutagène (de nombreux agents/médicaments thérapeutiques exercent des effets génotoxiques, tels que l’induction de dommages et de mutations de l’ADN, qui peuvent conduire à une dérégulation de gènes clés impliqués dans le développement de la maladie).

AM : Pouvez-vous nous donner un aperçu de vos principales conclusions et de la manière dont elles ont été obtenues ?

UN B: En tant que médicament largement utilisé pour le traitement d’une variété de maladies, HCQ est devenu à l’avant-garde de la recherche sur la réutilisation des médicaments pour le traitement/la prévention du COVID-19. Malgré l’utilisation de l’HCQ depuis des décennies dans le traitement de maladies, les mécanismes d’action exacts de ce médicament commencent seulement à être élucidés. A ce jour, aucune donnée n’est disponible sur le potentiel génotoxique de l’HCQ in vitro ou in vivo. La présente étude est la première enquête sur les effets endommageant l’ADN et mutagènes de l’HCQ dans les cellules de mammifères. in vitro, à des concentrations comparables aux doses cliniquement réalisables dans les populations de patients. Nous démontrons une génotoxicité significative de l’HCQ, y compris sa capacité à induire des dommages oxydatifs à l’ADN et une mutation dans les cellules de mammifères in vitro. Remarquablement, les effets génotoxiques observés de l’HCQ se manifestent à des doses cliniquement réalisables.

L’utilisation généralisée de l’HCQ dans le traitement d’une grande variété de maladies, et l’intérêt renouvelé pour l’utilisation de ce médicament pour le traitement/la prévention du COVID-19, soulignent l’importance de nos résultats et leurs implications pour la surveillance de la sécurité dans les populations de patients.

AM : Quelles implications vos découvertes ont-elles pour les patients utilisant l’hydroxychloroquine à des fins thérapeutiques ?

UN B: Compte tenu du nombre substantiel de la population mondiale recevant de l’HCQ pour le traitement de diverses maladies chroniques ou dans le cadre d’essais cliniques pour COVID-19, nos résultats peuvent avoir des implications importantes pour la surveillance de la sécurité dans les populations de patients.

L’utilisation de l’HCQ est associée à une cardiotoxicité (p. ex., troubles du rythme), des complications ophtalmologiques (rétinopathie) et des complications gastro-intestinales (p. ex., nausées, vomissements, diarrhée et gêne abdominale). La génotoxicité observée ici de l’HCQ in vitro suggère la possibilité de effets secondaires supplémentaires, autres que les toxicités cardiaques, oculaires et gastro-intestinales, qui pourraient avoir un impact sur les populations de patients. Conscients de cette possibilité, nous soulignons cependant l’importance de ne pas sur-interpréter ou généraliser nos in vitro résultats avant qu’ils ne soient validés dans le suivi ex vivo/in vivo études. S’ils sont validés, ces résultats peuvent ajouter une nouvelle couche de complexité à l’analyse risques-avantages de l’HCQ, en particulier dans le contexte d’essais cliniques (impliquant des volontaires sains). Nous notons qu’au 10 mai 2021, il y avait 247 essais cliniques sur HCQ, entrés dans ClinicalTrials.gov, qui est une base de données d’études cliniques financées par des fonds privés et publics menées dans le monde entier. Ceux-ci comprennent 22 « Actif » essais (sans recrutement), 64 « Recrutement » essais, 7 « Inscription sur invitation » essais, 36 « Pas encore de recrutement » procès, ainsi que 55 « Complété » essais, 8 « Suspendu » essais, 25 « Terminé » essais, et 30 « Retiré » essais, impliquant des milliers de sujets humains.

AM : Quelles sont vos prochaines étapes de recherche dans cet espace ? Comment comptez-vous valider vos découvertes ?

UN B: Nous prévoyons de valider nos résultats dans des études de suivi, y compris in vitro études dans des cellules humaines normales ainsi que in vivo études sur des souris expérimentales.

AM : Votre étude a mis en évidence la les risques possibles de l’utilisation d’une drogue sans évaluer pleinement son potentiel de préjudice. Pensez-vous que cela est devenu plus préoccupant pendant la pandémie de COVID-19? Que peut-on faire pour régler le problème ?

UN B: L’histoire de HCQ est une leçon d’apprentissage de til risque lorsque les décisions médicales ne sont pas motivées par la science. Il souligne pourquoi les décisions fondées sur la science devraient être prises en utilisant des données impartiales générées par des recherches scientifiques rigoureuses, et non à cause des politiques « instinct » ou « intuition ».

En tant que chercheurs scientifiques, nous devons garantir les normes les plus élevées de rigueur scientifique dans tous les domaines de la conception de l’étude, de l’approche, de la collecte de données, de l’analyse et de l’interprétation et de la transparence.

Ahmad Besaratinia s’adressait à Anna MacDonald, rédactrice scientifique pour Technology Networks.