Fournir des médicaments stimulant le système immunitaire pour stimuler l’immunothérapie contre le cancer


Stimuler le système immunitaire du corps pour attaquer les tumeurs est un moyen prometteur de traiter le cancer. Les scientifiques travaillent sur deux stratégies complémentaires pour y parvenir : éliminer les freins que les tumeurs mettent sur le système immunitaire ; et « marcher sur le gaz », ou délivrer des molécules qui relancent les cellules immunitaires.

Cependant, lorsqu’ils relancent le système immunitaire, les chercheurs doivent faire attention à ne pas trop le stimuler, ce qui peut provoquer des effets secondaires graves et potentiellement mortels. Une équipe de chercheurs du MIT a maintenant développé une nouvelle façon d’administrer une molécule stimulatrice appelée IL-12 directement aux tumeurs, évitant les effets toxiques qui peuvent survenir lorsque des médicaments immunostimulants sont administrés dans tout le corps.

Dans une étude sur des souris, ce nouveau traitement a éliminé de nombreuses tumeurs lorsqu’il est administré avec un médicament approuvé par la FDA qui freine le système immunitaire.

« Même au-delà de ce cas particulier d’IL-12, qui, nous l’espérons vraiment, aura un certain impact, c’est une stratégie que vous pourriez appliquer à n’importe lequel de ces médicaments immunostimulants », explique Darrell Irvine, qui est le professeur Underwood-Prescott avec des nominations au MIT. départements de génie biologique et de science et génie des matériaux ; directeur associé du Koch Institute for Integrative Cancer Research du MIT ; et membre du Ragon Institute de MGH, du MIT et de Harvard.

Les chercheurs ont déposé des brevets sur leur stratégie et la technologie a été concédée sous licence à une startup qui espère commencer les essais cliniques d’ici la fin de 2022.

Irvine et Dane Wittrup, le professeur Carbon P. Dubbs de génie chimique et de génie électrique et membre du Koch Institute, sont les principaux auteurs de l’étude, qui paraît aujourd’hui dans Nature Génie Biomédical. Yash Agarwal, étudiant diplômé du MIT, est l’auteur principal de l’article.

Marcher sur le gaz

Au fur et à mesure que les tumeurs se développent, elles sécrètent des molécules qui désactivent les cellules T voisines et d’autres cellules immunitaires, permettant aux tumeurs de se développer sans contrôle. Les médicaments connus sous le nom d’inhibiteurs de blocage des points de contrôle, qui peuvent ralentir le système immunitaire, sont maintenant utilisés pour traiter certains types de cancer, mais de nombreux autres types sont résistants à ce type de traitement.

La combinaison d’inhibiteurs de points de contrôle avec des médicaments qui stimulent le système immunitaire pourrait potentiellement faire fonctionner l’immunothérapie anticancéreuse pour plus de patients. Les cytokines, qui sont des produits chimiques immunitaires naturellement produits par le corps, sont une classe de médicaments que les chercheurs ont essayés comme moyen de « mettre le pied sur le gaz ». Cependant, dans les essais cliniques, ces médicaments ont montré trop d’effets secondaires toxiques, allant des symptômes pseudo-grippaux à la défaillance d’un organe.

« Si vous trempez le patient dans des cytokines, tout son corps réagit et vous obtenez un effet secondaire si fort et toxique que vous ne pouvez pas atteindre les niveaux que vous souhaitez pouvoir atteindre dans la tumeur et obtenir les effets que vous souhaitez », explique Wittrup.

Pour essayer d’éviter ces effets secondaires, Wittrup et Irvine ont travaillé sur des moyens de délivrer des cytokines de manière plus ciblée. Dans une étude de 2019, ils ont montré qu’ils pouvaient délivrer les cytokines IL-12 et IL-2 directement aux tumeurs en attachant les cytokines à une protéine de liaison au collagène. Cette protéine adhère ensuite au collagène présent dans les tumeurs, qui contiennent généralement de grandes quantités de collagène.

Cette stratégie a bien fonctionné dans une étude sur des souris, mais les chercheurs voulaient trouver un moyen de faire en sorte que les cytokines se lient encore plus fortement aux tumeurs. Dans leur nouvelle étude, ils ont remplacé la protéine de liaison au collagène par de l’hydroxyde d’aluminium. Ce composé, également appelé alun, est souvent utilisé comme adjuvant de vaccin (un médicament qui aide à stimuler la réponse immunitaire à la vaccination).

« L’un des principaux avantages de l’alun est que les particules sont à l’échelle du micron, donc lorsque vous les injectez à des personnes ou à des souris, elles restent là où vous les injectez pendant des semaines, voire des mois parfois », explique Agarwal.

Combattre les tumeurs

Pour tester l’efficacité de ce traitement, les chercheurs ont administré à des souris une injection d’IL-12 ou d’IL-2 liée à des particules d’alun et ont traité les souris avec un inhibiteur de blocage des points de contrôle appelé anti-PD1 tous les quelques jours.

Dans des modèles murins de trois types de cancer, les chercheurs ont découvert que les tumeurs étaient éliminées chez 50 à 90 pour cent des souris. Dans un modèle où des cellules cancéreuses du sein ont été transplantées chez des souris, puis métastasées dans les poumons, une injection sur le site du cancer du sein a également éliminé les tumeurs métastatiques, même si l’IL-12 n’a pas été injectée dans les poumons.

Les particules d’alun-IL-12 administrées sans les inhibiteurs de blocage des points de contrôle ont également montré une certaine capacité à stimuler le système immunitaire pour combattre les tumeurs.

D’autres études ont montré que l’IL-12 stimule la production d’une autre cytokine appelée interféron gamma, et ces deux molécules travaillent ensemble pour activer les cellules T ainsi que les cellules dendritiques et les macrophages. Le traitement stimule également les cellules T mémoire qui peuvent être capables de répondre aux tumeurs qui repoussent.

Les chercheurs ont également découvert que les souris traitées ne présentaient aucun des effets secondaires observés lorsque l’IL-12 est administrée par voie systémique. La start-up qui a autorisé la technologie prévoit de tester d’abord les particules d’alun d’IL-12, et si ce traitement s’avère sûr, elle espère tester l’Il-12 en combinaison avec des inhibiteurs de blocage des points de contrôle.

La nouvelle approche consistant à attacher des molécules à l’alun pourrait également être utilisée pour administrer d’autres types de médicaments immunostimulants, selon les chercheurs.

«Toute cette classe de médicaments qui consiste à marcher sur le gaz n’a pas encore réussi en grande partie. Notre espoir est que cela ouvre la voie à l’essai de l’un de ces médicaments », a déclaré Irvine.

La recherche a été financée en partie par le Marble Center for Nanomedicine du Koch Institute; l’Institut Ragon de MGH, MIT et Harvard ; et la subvention Koch Institute Support (core) du National Cancer Institute.

Référence: Agarwal Y, Milling LE, Chang JYH, et al. Les cytokines attachées à l’alun injectées par voie intratumorale provoquent une immunité anticancéreuse locale et systémique puissante et plus sûre. Nat Biomed Ing. 2022:1-15. doi: 10.1038/s41551-021-00831-9

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