De nouvelles informations découvertes sur l’action des antidépresseurs
Des facteurs neurotrophiques régulent le développement et la plasticité du système nerveux. Alors que tous les antidépresseurs augmentent la quantité et la signalisation du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) dans le cerveau, on a jusqu’à présent pensé que les médicaments agissaient indirectement sur le BDNF, via les récepteurs de la sérotonine ou du glutamate.
Une nouvelle étude publiée cette semaine dans Cellule démontre, cependant, que les antidépresseurs se lient directement à un récepteur BDNF connu sous le nom de TrkB. Cette découverte remet en question le rôle principal des récepteurs de la sérotonine ou du glutamate dans les effets des antidépresseurs.
L’étude internationale, qui a été menée en collaboration par le Centre de neurosciences et le Département de physique de l’Université d’Helsinki, a étudié la liaison des antidépresseurs de différentes classes de médicaments au récepteur TrkB. Tous les antidépresseurs examinés, y compris la fluoxétine (un ISRS), l’imipramine (un antidépresseur tricyclique) et la kétamine à action rapide ont interagi avec TrkB.
«Nous avons constaté que tous les antidépresseurs stimulent la signalisation du BDNF en se liant à son récepteur TrkB. Cette signalisation est nécessaire pour les effets cellulaires et comportementaux des antidépresseurs dans nos modèles expérimentaux. Les effets de l’antidépresseur sur la plasticité ne nécessitent donc pas d’augmentation des taux de sérotonine ni d’inhibition des récepteurs du glutamate, comme on le pensait auparavant », explique le professeur Eero Castrén, le principal investigateur de l’étude.
La modélisation moléculaire a aidé à localiser le site de liaison des antidépresseurs
Le site de liaison des antidépresseurs dans la région transmembranaire de TrkB a été identifié par modélisation moléculaire, réalisée dans le groupe de recherche du professeur Ilpo Vattulainen au Département de physique de l’Université d’Helsinki. Des études de liaison biochimique et des mutations introduites dans le récepteur TrkB ont vérifié le site.
La modélisation moléculaire a également démontré que la structure de TrkB est sensible à la concentration de cholestérol de la membrane cellulaire. TrkB est déplacé dans les compartiments membranaires riches en cholestérol, tels que les membranes synaptiques.
«La liaison médicamenteuse stabilise les dimères, structures composées de deux récepteurs TrkB, inhibant le déplacement des récepteurs TrkB et augmentant leur quantité dans les membranes cellulaires synaptiques, ce qui amplifie les effets du BDNF. C’est-à-dire que les médicaments n’activent pas directement TrkB. Au lieu de cela, ils sensibilisent le récepteur aux effets du BDNF », explique Castrén.
En plus des découvertes concernant les effets des antidépresseurs, l’étude a produit une quantité substantielle de nouvelles informations sur la structure et la fonction du récepteur du facteur de croissance.
Pourquoi la kétamine a-t-elle un effet si rapide?
La kétamine, qui a été utilisée comme anesthésique, est de plus en plus utilisée comme antidépresseur. Les chercheurs ont été surpris de constater que les ISRS à action lente et la kétamine à action rapide agissent en se liant au même site dans TrkB.
Les médicaments ISRS se lient à la protéine de transport de la sérotonine beaucoup plus avidement qu’au TrkB, mais la liaison de la kétamine au récepteur du glutamate et au TrkB se produit à des concentrations de médicament similaires.
«Des études antérieures ont montré que dans le traitement des ISRS, les médicaments atteignent progressivement la concentration cérébrale élevée nécessaire pour se lier au récepteur TrkB, tandis que la kétamine et l’eskétamine administrées par voie intraveineuse sous forme de spray nasal atteignent le niveau nécessaire pour se lier rapidement, en quelques minutes. La différence dans le début d’action des ISRS et de la kétamine peut être causée par leur capacité différente à atteindre dans le cerveau la concentration nécessaire pour se lier aux récepteurs TrkB », explique Castrén.
Référence:
Casarotto PC, Girych M, Fred SM et al. Les médicaments antidépresseurs agissent en se liant directement aux récepteurs de la neurotrophine TRKB. Cellule. 2021; 0 (0). doi: 10.1016 / j.cell.2021.01.034
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