Améliorer le pouvoir de destruction du cancer des cellules immunitaires

La création de «super soldats» de globules blancs spécifiques pour stimuler une réponse anti-tumorale a été montrée dans une série d’expériences élégantes par les chercheurs de la princesse Margaret.

Recherche menée par Ph.D. La candidate Helen Loo Yau, la chercheuse postdoctorale Dr. Emma Bell et le scientifique principal Dr. Daniel D. De Carvalho décrit une thérapie épigénétique modifiant l’ADN qui peut transformer les lymphocytes T tueurs immunitaires en « super soldats » en augmentant leur capacité à tuer les cellules cancéreuses .

Leurs découvertes pourraient potentiellement améliorer l’immunothérapie, un nouveau paradigme dans le traitement du cancer actuellement efficace pour une minorité de patients atteints de cancer. Certains patients répondent bien à l’immunothérapie, la taille de leurs tumeurs diminuant considérablement, mais d’autres ne répondent que partiellement ou pas du tout. Des cliniciens et des scientifiques du monde entier s’efforcent de comprendre pourquoi l’immunothérapie n’aide que certains patients.

La recherche est publiée dans Molecular Cell, 19 février 2021. «Notre objectif pour l’avenir est d’utiliser cette stratégie combinée à d’autres immunothérapies pour renforcer l’immunité anti-tumorale», déclare le Dr De Carvalho, professeur agrégé, Département de biophysique médicale, Université de Toronto. «Nous imaginons un futur essai clinique où nous collectons des cellules T du patient pour un traitement par thérapie épigénétique en laboratoire. Cela pourrait élargir l’armée de cellules tuant le cancer, créant efficacement une« armée de super soldats ». Ces cellules peuvent alors être ré -infusé au patient, pour potentiellement améliorer sa réponse immunitaire intégrée à la tumeur. « 

Le laboratoire du Dr De Carvalho a d’abord observé une augmentation de l’infiltration des lymphocytes T dans les tumeurs de souris traitées par thérapie épigénétique. Lorsqu’ils ont retiré les cellules T, la thérapie a cessé de fonctionner, suggérant que les cellules T contribuaient au succès du traitement.

Intrigués par cette découverte, les chercheurs ont entrepris d’appliquer cette thérapie de modification de l’ADN épigénétique directement aux cellules T en laboratoire. Ils ont isolé les cellules T de donneurs humains en bonne santé, ainsi que de patients atteints de mélanome, de cancer du sein, de l’ovaire et colorectal. Leurs résultats ont prouvé que la thérapie épigénétique a amélioré la capacité de destruction du cancer des lymphocytes T.

L’épigénétique fonctionne en ajoutant ou en supprimant des «étiquettes» chimiques à l’ADN. Tout comme les post-it détachables, ces balises aident à spécifier quels gènes peuvent être activés ou désactivés. Simplement, vous pouvez changer la fonction d’une cellule en utilisant des médicaments qui modifient ces balises épigénétiques.

Essentiellement, les chercheurs ont découvert qu’un médicament chimiothérapeutique disponible supprimait des étiquettes épigénétiques spécifiques qui empêchaient les gènes de se trouver dans un sous-ensemble de gènes clés dans les cellules T. La suppression de ces étiquettes a réactivé ces gènes et a agi pour «turbocharger» les lymphocytes T pour devenir des machines à tuer plus efficaces.

Les chercheurs ont découvert deux gènes spécifiques qui ont été activés par la thérapie épigénétique et qui étaient responsables de l’amélioration des cellules T pour tuer les cellules cancéreuses.

Des analyses de cytométrie de masse unicellulaire à haute dimension – une technologie de nouvelle génération, qui profile les cellules individuelles et la réponse aux médicaments – ont révélé une augmentation du nombre de protéines de granzyme et de perforine, que les lymphocytes T utilisent pour remplir leur fonction de destruction. Lorsqu’elles sont libérées, comme une équipe meurtrière de swat, les perforines sont capables de percer des trous dans la membrane d’une cellule pour permettre aux granzymes d’entrer dans une cellule infectée ou cancéreuse pour terminer le travail de la tuer.

«Les cellules T sont devenues une sorte de« super soldats », avec des molécules hautement activées – avec des armes plus grandes et meilleures – pour détruire les cellules cancéreuses», explique le Dr De Carvalho, ajoutant que l’article décrit en détail le mécanisme moléculaire du processus. se produit.

Une nouveauté clé de l’article est l’utilisation de la thérapie épigénétique pour influencer le comportement des gènes dans les lymphocytes T. La plupart des recherches sur les thérapies épigénétiques se concentrent sur leurs effets sur les cellules cancéreuses. Cependant, cet article examine la façon dont nos cellules immunitaires réagissent, donnant un aperçu de la façon dont nous pouvons stimuler l’activité anti-tumorale de notre système immunitaire.

Le domaine émergent de la thérapie épigénétique cherche à influencer l’activité génétique sans réellement modifier la séquence de l’ADN – ce qui en fait une avenue thérapeutique passionnante de la recherche sur le cancer.

«La manipulation génétique des cellules immunitaires pour le traitement n’est pas anodine sur le plan expérimental. C’est encore plus compliqué et coûteux dans la mise en œuvre clinique», explique le Dr De Carvalho, «Nos travaux préparent le terrain pour des investigations cliniques combinant l’épigénétique avec d’autres stratégies d’immunothérapie.

Référence: Yau HL, Bell E, Ettayebi I, et al. Les agents hypométhylants de l’ADN augmentent l’activation et l’activité cytolytique des cellules T CD8 +. Mol. Cellule. 2021. doi: 10.1016 / j.molcel.2021.01.038
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